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全球新冠确诊逼近百万 救命的疫苗能否来得再快一点?

当前,新冠病毒在全球范围内广泛传播。据海外网援引Worldometer世界实时统计,截至北京时间4月1日早上05:58数据,全球新冠肺炎确诊病例已经超85万例,达854039例,累计死亡42014例。中国境外每日新增新冠肺炎病例远超过新增治愈病例。


意大利贝加莫省Ponte San Pietro医院的太平间,截至当地时间3月31日,意大利累计死亡病例12428例。图据《纽约邮报》

全球疫情形势严峻,而目前尚未有彻底的治疗方案。许多科学家认为,疫苗才是解决疫情蔓延的唯一办法。

事实上,各国也都在加快疫苗研发的速度,据世卫组织WHO统计,全球新冠疫苗研发项目已有44个,至少有96家公司和学术团体在同时开发。但疫苗测试需要时间,用英国利兹大学分子病毒学教授尼古拉·斯通豪斯的话说:“18个月实际上是你能做的最快的时间。”

在安全有效与争分夺秒之间,各国研究人员尽可能平衡各种利弊因素,其中亦不乏抱持“弯道超车”理念的激进派。那么,18个月的研发期到底算快还是慢?在全球紧迫的疫情形势面前,疫苗研发是否真的有“捷径”可抄?


越来越多国家加入新冠疫苗研发竞赛。图据《新科学家》杂志 

>>>18个月,“疫苗研发史上前所未有的极限速度”

世界卫生组织总干事谭德塞当日表示,新冠肺炎疫苗研制至少还需要12至18个月,与此同时,全球正在推进新冠肺炎疗法的临床试验。

他同时呼吁,所有个人和国家不要使用未经证明有效的治疗方法,“在医学史上,有很多药物在纸面上或试管中有效,但(实际)对人体无效或有害。”

把大象关进冰箱需要三步,那么一支疫苗诞生需要几步?真的需要耗时“长达”18个月吗?


图据TheConversation新闻网 

“不幸”的是,人类100多年的疫苗研发史清晰地告诉我们,18个月不仅不慢,甚至堪称“人类研发疫苗前所未有的极限速度”——2018年,中国国家药品监督管理局曾发布文章,从疫苗研发、临床前研究、申报临床、临床试验、疫苗上市等一系列环节,“揭秘”一支疫苗的诞生过程,并得出结论,“从研发到上市至少要8年甚至20多年”。

事实上,“设计”出一款疫苗可以相当快。此前曾在伊波拉疫苗竞速赛中“拔得头筹”的美国Inovio制药公司研究开发高级副总裁凯特·布罗德里克称,该公司只花了2个小时,就设计出一款新冠疫苗,“我们下载了新冠病毒的基因序列,放入制造疫苗的算法程序,两个小时内就完成设计。”

真正无数倍耗时的在于临床相关。以我国为例,国家对疫苗人体临床试验有一大堆严格的“紧箍咒”,如《药物临床试验质量管理规范》《疫苗临床试验质量管理指导原则》《伦理委员会药物临床试验伦理审查工作指导原则》《药品不良反应报告和监测管理办法》《疫苗临床试验技术指导原则》《临床试验数据管理工作技术指南》等等,全程“监考”临床试验三大阶段——

I期临床试验:初步考察人体安全性,一般受试者为几十至百例。若疫苗I期临床结果显示安全性良好,方可进行Ⅱ期临床试验;

Ⅱ期临床试验:进行疫苗剂量研究,以及初步的有效性评价,考察进一步扩大人群后的安全性。一般受试者为几百到上千例。Ⅱ期临床试验达到预期目的后,方可进行Ⅲ期临床试验。

Ⅲ期临床试验:采用随机、盲法、安慰剂对照(或对照苗)设计,全面评价疫苗的有效性和安全性,一般受试者为数千到几万例不等。该期是疫苗上市获得注册批准的基础。若关键性Ⅲ期临床试验获得预期临床保护效果,安全性良好,企业方可将临床数据资料递交国家药品监督管理部门申报生产。

但是别忘了,有资格触碰I期临床这条“起跑线”,尚需花费5-10年时间——按照中国国家药品监督管理局的权威科普,以病毒疫苗为例,实验室阶段需进行毒株的筛选、必要的毒株减毒、毒株对培育细胞基质适应及传代过程中的稳定性研究,并探索工艺质量稳定性,建立动物模型等。根据每个疫苗情况选择小鼠、豚鼠、兔或猴等进行动物模型试验。在初步提示工艺可控、质量稳定及安全有效的前提下,可以向国家药品监督管理部门申请进行临床试验,“临床前研究一般需要5-10年”。

>>>成为领跑者的秘诀,是科技支撑的未雨绸缪

那么问题来了:目前新冠疫苗的种种动向,似乎与上述权威说法“迎面正碰”了呢?

先看一组时间线——

镜下呈现典型的冠状病毒形态;

镜照片、新型冠状病毒核酸检测引物和探针序列等国内首次发布的重要权威信息;

3月16日,中国军事科学院军事医学研究院陈薇团队研制的重组新冠疫苗通过临床研究注册审评;当日20时18分,获批正式进入人体临床试验。陈薇团队宣布招募I期临床志愿者,分为低剂量组、中剂量组和高剂量组三组,每组36人;

3月17日,首批4名志愿者被安排住进武汉特勤疗养中心进行为期14天的集中隔离观察,此后,陆续有其他志愿者接种疫苗后进入该中心集中隔离观察;

3月31日,首批于3月16日晚接种该疫苗的4名志愿者结束隔离观察,回到家中,体检显示4人肺部CT均双肺纹理清晰。


3月19日,陈薇团队新冠疫苗I期临床实验志愿者正在注射疫苗。图据微博 

从首次在电镜下窥得新冠病毒全貌,到疫苗开启I期临床试验,短短不到三个月时间。而能够将“临床前研究”时长压缩至此,都是以科技实力为基质的未雨绸缪。

事实上,疫苗的作用原理通俗点说,就是制造假病毒——不像真病毒那样对人体有害,但是又有原装货的特点——以此“骗取”人体免疫系统产生“苦难”记忆,生成抗体,等真正的病毒入侵时,就可以一眼认出“敌人”,进而全军出击,迅速消灭它。

而根据“造假”手段的不同,疫苗又分为灭活疫苗、减毒活疫苗、重组蛋白疫苗、核酸疫苗、重组病毒载体疫苗五类。

陈薇团队的重组新冠疫苗,是一种以腺病毒为载体的重组疫苗,属于“重组病毒载体疫苗”。相较于传统的灭活疫苗(如狂犬疫苗、流感疫苗等)、减毒活疫苗(如卡介苗、脊灰疫苗等),它与重组蛋白疫苗、核酸疫苗一样,是人类利用基因工程技术开辟出的新领域,因此也被称作第二代疫苗技术。


陈薇团队的重组新冠疫苗。图据微博

而第二代疫苗研发领域中,腺病毒载体是一根相对较为成熟的“赛道”。腺病毒本身毒力很弱,而且宿主范围广、易产生高滴度病毒颗粒,作为载体还可容纳大片段外源基因,是预防性疫苗载体中被广泛看好的“优等生”。

擅用腺病毒载体技术的陈薇团队,在冠状病毒疫苗研发方面又有着非常深厚的功底。

作为电影《战狼2》中陈博士的原型,陈薇院士早在2014年就曾赴非洲抗击伊波拉,并于当年年底,率团队利用腺病毒载体技术开发了中国首个、世界第三个进入临床的伊波拉疫苗。

2017年10月,她与团队联合康希诺共同研制的5型腺病毒载体伊波拉疫苗(Ad5-EBOV),获得国家食品药品监督管理总局颁发的新药证书和药品批准文号,标志着中国成为世界上第三个成功研发伊波拉病毒疫苗的国家。

>>>跳过动物试验关键步骤惹争议,或“欲速而不达”

随着新冠病毒在全球范围内的爆发,人们对新冠疫苗可谓翘首以盼,多个国家都铆足了劲,疫苗的全球研发竞赛已如火如荼。

就在陈薇团队通过临床研究注册审评的同一天,当地时间3月16日(太平洋标准时区,比北京时间晚16小时),以mRNA为技术平台的美国疫苗公司Moderna也在西雅图开启临床试验,并在首位志愿者身上注射了其候选核酸疫苗“mRNA-1273”。


美国首位志愿者接种Moderna公司研发的核酸疫苗。图据CNN 

但是随之而来的,就是“震惊”式争议:Moderna从未公布动物模型的数据,跳过动物有效实验直接上人,存在流程和伦理上的双重风险。为此,该公司首席医学官Tal Zaks干脆对美国医药媒体《STAT》放话,“我不认为用动物模型实验是临床前的关键途径。”


  

称,研究人员急于在人身上测试新冠疫苗,却跳过了动物有效实验,这打破了科学常规步骤。截图自《STAT》

而在科学家们迅速分离毒株搞定了病毒全基因组测序后,陈薇团队根据过往研究经验,判断新冠病毒可能通过细胞膜ACE2蛋白侵入人体,随即开展“疫苗临床前研究”的关键步骤——动物实验。

说到动物实验,大家首先会想到小白鼠。繁殖快,体型小,便于实验室观察,最关键的是,全基因组还跟人类的相似度极高。但新冠病毒无法通过老鼠的ACE2蛋白入侵,这时就要用转基因技术把人ACE2蛋白的基因转到小鼠体内,让它可以感染病毒。而我国一直都有ACE2转基因小鼠“囤货”,实验得以顺利迈开第一步。

这之后,候选疫苗还必须在“证明抗体效果金标准”的非人灵长类动物身上做实验,比如恒河猴。疫情发生后,我国迅速禁止了野生动物交易,猴类当然也不能随意买卖。为此,政府部门专门协调,在重大科研攻关项目上要予以特批,给科研猴按下绿灯。


截图自新华网视频  

正是有了政府和科学家的共同努力,研发疫苗的安全流程几乎无瑕疵,毒理实验、动物试验、临床试验,每一步都扎实合规。

于是有分析认为,在这场全球疫苗开发竞跑中,谁成功“跑”出第一支上市的疫苗,将毫无疑问地作为拯救世界的主角写入历史。显然,Moderna希望“赌”一把。

但这场赌局的结果尚难预料。一旦Moderna最终的临床试验结果不如预期,等待它的将是“回炉重造”。毕竟,一个疫苗想要上市,需要通过临床试验证实两点:安全性,有效性。而动物模型实验就像一道“粗筛”,能用相对较低的成本找出在人体实验中成功可能性最大的候选分子。


美国Moderna公司。图据基因工程和生物技术新闻网

此外,尽管Moderna公司在mRNA疫苗研制领域技术领先,但迄今为止还没有任何一款mRNA疫苗上市,且同类疫苗大多只进行过Ⅰ期临床。其2017年研发的寨卡病毒候选疫苗“mRNA-1325”,因临床I期未达到预期效果彻底清“0”,并于2019年转而研发“mRNA-1893”疫苗。有分析指出,此次新冠疫苗“mRNA-1273”直接跳过临床前动物实验,增加了失败的风险,有可能“欲速而不达”。

>>>为加速疫苗获批,激进科学家抛出新计划

显然,Moderna并不孤独,眼下,有人不但想跳过动物模型实验,甚至还“脑洞大开”,提议进行“人类挑战”研究,以“加速疫苗的获批时间”。


题为《人感染新冠病毒加快疫苗研制的研究》的预印本论文。图据哈佛大学官网  

称,科学家们在上周发表的一份颇具“煽动性”的预印本研究中,提出了一个被称为“人类挑战”的路径——招募大约100名健康的年轻人(设想年龄在20岁到45岁之间),分组注射候选疫苗或安慰剂,再将他们直接暴露在新冠病毒下并等待足够的时间,以观察接种疫苗者是否能避免感染。

尼尔·艾亚尔是美国罗格斯大学-新不伦瑞克校区人口及生物伦理中心主任,也是该预印本论文的主要作者,他告诉《自然》杂志,这样可以用更短的时间得到结果,“许多人会试图在这次疫情中保持谨慎,比如说自我隔离,而这种方式将使疫情持续很长一段时间,直到出现可解释的结果。”


尼尔·艾亚尔。图据《自然》杂志 

在艾亚尔看来,“人类挑战”并不违背伦理,尽管他也承认,任何自愿参加这项研究的人“看起来都好像都缺乏理性决策的能力,或者一定是误解了知情同意书”,但他同时强调,“很多重要的决定都只是源于人们的无私”,而且,即使从自私的角度来看,参与这样的研究实际上也是一种潜在的理性行为。

艾亚尔认为,首先,年轻群体损害风险较低,且通过每天或更频繁地检查志愿者的感染情况,并在发现感染后立即为其提供最好的治疗,对志愿者们而言,也是一种变相的获益,“对一些人来说,相比冒着可能被感染的风险在家等待,然后试图依靠一般的卫生保健系统,参加这项研究甚至可能更安全。”


意大利克雷莫纳市,一名医护人员在ICU门外安慰伙伴。图据NBC新闻  

这个被科学界批驳为“激进”的人最终得出了这样一个结论:“正如我所说,尽管这项研究有风险,它也消除了风险;净风险虽然不清楚,但也不是特别高。”

>>>世卫:科学须依据证据,没有捷径可走

当地时间3月27日,世卫组织总干事谭德塞在日内瓦表示,新冠肺炎疫苗研制至少还需要12至18个月,“我们必须依据证据,没有捷径可走。”


 

新冠病毒3D模型。图据NBC新闻 

按照陈薇团队公布的临床试验设计,其第一批受试者的首次观察点为注射疫苗28天,即4月16日。这就意味着,如果首批受试者在4月16日后化验结果都比较理想的话,就可以启动II期临床。按照II期临床6个月的观察期来测算,陈薇团队的候选疫苗最快将于11月左右完成II期临床观察。

与此同时,据外媒体披露,Moderna疫苗I期临床试验预计在6月初结束。有业内人士分析称,除了长期不良反应以外,其他结果,包括短期不良反应和抗体产生情况,不出意料应该会在9月前公布。

除了中美两国“尖子生”团队的比拼,世卫组织统计的全球现有的44个新冠疫苗研发项目,也有望紧随其后启动临床试验。仅以我国为例,与陈薇团队同时入选国家新冠病毒重点项目的共有8个,全面覆蓋灭活、重组蛋白、mRNA、DNA、重组病毒载体五种研发路线,大部分研发团队4月份都能完成临床前研究,启动临床试验。


  

3月27日,英国牛津大学招募18-55岁之间的志愿者以测试名为“ChAdOx1 nCoV-19”的候选新冠疫苗。截图自推特

此时,也许有人会问,国内疫情都快结束了,花钱花力气研发疫苗还有意义吗?事实上,在这个全球化时代,面对全球性的突发公共卫生事件,没有哪个国家能够置身事外,也没有哪个国家能够独善其身。我们只能尽可能防范疫情反向输入,而研发出疫苗,才能彻底安心。

而中国能成为此次疫苗研发竞跑中的“尖子生”,也恰恰是因为对SARS、MERS、伊波拉不懈研究,陆续积累的经验和智慧让我们能越来越快地应对新兴病毒。

毫无疑问,疫苗是人类唯一能以最小代价、最安全方式和最有效结果战胜新冠病毒的途径。疫情提醒我们,无论哪国率先研发出疫苗,都应秉承人类共同体意识,相互支持,全球共享,才能获得此次阻击战的真正胜利。但愿这些临床试验早日成功,惠及人类,给肆虐的新冠病毒以迎头痛击。