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新冠病毒侵染人體那一刻發生了什麼?

北京時間2月21日凌晨,周強研究團隊在論文預印本網站BioRxiv再次發文,報道新冠病毒表面S蛋白受體結合結構域與細胞表面受體ACE2全長蛋白的復合物冷凍電鏡結構,揭開了新冠病毒入侵人體細胞的神秘面紗。

就在2天前,該團隊剛剛在bioRxiv上發表了新冠病毒受體ACE2全長結構。

周強團隊,左起:鄢仁鴻,周強,張媛媛。

這兩篇預印本論文的第一作者為西湖大學生命科學學院博士後鄢仁鴻,通訊作者為西湖大學生命科學學院研究員周強。第一單位和通訊單位均為西湖大學浙江省結構生物學研究重點實驗室。這也是西湖大學承擔的浙江省“新型冠狀病毒肺炎防治應急攻關項目”取得的重要成果,得到浙江省、杭州市相關部門和西湖區的大力支持。

ACE2與S蛋白的前世今生

新型冠狀病毒引發的肺炎疫情,讓冠狀病毒、S蛋白、ACE2這些冷僻的生物學名詞再次進入公眾視野。研究發現,新型冠狀病毒感染人體細胞的關鍵在於冠狀病毒的S蛋白與人體ACE2 蛋白的結合。准確地說,是S蛋白「劫持」了原本是控制血壓的ACE2,通過與它的結合入侵人體。

S 蛋白全稱為spike glycoprotein (刺突糖蛋白),位於新冠病毒最外層,像一個個突起的「皇冠」。根據美國得克薩斯大學奧斯汀分校研究團隊的最新解析結果,新冠病毒S蛋白以三聚體形態存在,每一個單體中約有1300多個氨基酸,其中300多個氨基酸構成了「受體結合結構域」(RBD),即S蛋白與ACE2相聯結的地方。

ACE2-B0AT1 復合物的冷凍電鏡密度圖。

ACE2全稱為血管緊張素轉化酶2,是人體內一種參與血壓調節的蛋白,在肺、心臟、腎臟和腸道廣泛存在。

一個人體細胞的蛋白,怎麼會與病毒發生聯系?西湖大學特聘研究員陶亮用了一個形像的比喻:「如果把人體想像成一間房屋,把新冠病毒想像成強盜,那麼,ACE2就是這間房屋的『門把手』;S蛋白抓住了它,病毒從而長驅直入闖進人體細胞。」

S蛋白如何抓住「門把手」ACE2?

雖然S蛋白和ACE2是敵我雙方接觸的最前線,但在此次疫情爆發前,科學家們從未看清ACE2的全貌及ACE2與新冠病毒S蛋白的相互作用。

兩天前,周強實驗室在世界範圍內率先報道了ACE2全長蛋白的高分辨三維空間結構,這一次,他們進一步解析出ACE2全長蛋白與新冠病毒S蛋白受體結合結構域的復合物結構,受體分辨率2.9埃,其中S蛋白受體結合結構域部分的分辨率為3.5 埃。

RBD-ACE2-B0AT1 復合物結構圖。

那麼,他們在解析出來的復合物結構中看見了什麼?

他們發現,在形態上,新冠病毒的S蛋白像一座橋橫跨在ACE2表面,又像病毒的一只手,緊緊抓住ACE2,這一點與SARS病毒很相似。新冠病毒S蛋白的受體結合結構域與SARS病毒的序列也非常像,相似性達到82%。

新冠病毒S蛋白受體結合結構域(RBD)和ACE2的相互作用示意圖。

進一步分析,研究人員可以看到新冠病毒表面的S蛋白到底是由哪些氨基酸與ACE2相互作用。對比此前已經解析出來的SARS病毒與ACE2的相互作用,新冠病毒S蛋白有一部分氨基酸殘基發生了較大改變。這也許可以解釋為什麼新冠病毒和SARS與ACE2的結合能力不一樣,這種結合能力可能影響了病毒的傳染力。但究竟是增強還是減弱,還需要通過其他實驗手段驗證。

RBD-ACE2-B0AT1 復合物與冠狀病毒S蛋白的結構比較,二者通過RBD結構域錨定在一起(左,新型冠狀病毒2019-nCoV;右,SARS-CoV)。

據悉,清華大學王新泉教授研究團隊和中國科學院微生物研究所齊建勛研究團隊分別獨立解析了ACE2的N端蛋白酶結構域與新冠病毒S蛋白受體結合結構域的晶體結構。這些信息與周強團隊的電鏡結構互為支持、互為補充。值得一提的是,三個獨立團隊都選擇在第一時間將其復合物的原子坐標向全社會公布,以提高其可能的利用率。

西湖大學周強團隊的ACE2全長蛋白與新冠病毒S蛋白受體結合結構域的復合物原子坐標可以點擊以下網址下載:

https://www.jianguoyun.com/p/DVLSdMkQiJ2OCBjbwt8C

清華大學王新泉團隊的ACE2蛋白酶結構域與新冠病毒S蛋白受體結合結構域的復合物原子坐標可以點擊以下網址下載:

https://www.jianguoyun.com/p/DTJ03HoQ3MX2BhjiwN8C

中科院微生物所齊建勛團隊的ACE2蛋白酶結構域與新冠病毒S蛋白受體結合結構域的復合物原子坐標可以點擊以下網址下載:

https://nmdc.cn/#/resource/detail?no=NMDCS0000001

西湖大學周強團隊的ACE2全長蛋白與氨基酸轉運蛋白的原子坐標可以點擊以下網址下載,

關閉狀態:

https://www.jianguoyun.com/p/DSJqlq4QiJ2OCBjCwt8C

開放狀態:

https://www.jianguoyun.com/p/DWdO-qMQiJ2OCBjGwt8C

我們距離「特效藥」還有多遠

起始於2019年底的新冠病毒引發的肺炎疫情已漸趨平緩。然而因為至今仍缺乏針對病毒的特效藥,公眾對與病毒相關的科學研究格外期待。

周強團隊表示,此次對復合物結構的解析屬於基礎研究領域的突破,與抗疫藥物的研發沒有必然聯系。但從另一方面講,它又確實非常重要。因為蛋白質的結構在很大程度上決定了它的性質與功能,看清新冠病毒S蛋白、ACE2及其相互作用的結構,相當於看清了「敵人的樣子」,為後續科學家的靶向藥物研究提供了更多信息。知己知彼,方能百戰不殆。

該項研究成果的另一個意義在於,計算生物學的研究人員可以在此基礎上去構建不同的模型,進而展開具有針對性的研究,判斷什麼樣的突變可能會進一步提高S蛋白與ACE2的相互作用,從而設計針對S蛋白或者ACE2蛋白的藥物和抗體;又或者設計小分子破壞它們之間的相互作用。這些都為藥物設計和檢測手段開發提供堅實的基礎。

基礎科學領域的研究是一個漫長的過程,很多時候需要於默默無聞中堅守。事實上,過去兩年,周強實驗室一直在研究人源氨基酸轉運蛋白,他們鎖定了數種目標蛋白,ACE2就是其中一種。而後新冠肺炎疫情爆發,周強團隊迅速提升ACE2研究工作的優先級,以最快速度取得研究成果,為後期藥物研發提供了關鍵信息。