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那麼多治療新冠肺炎的「神藥」? 世衛組織:迄今無一推薦

目前,中國有80多項針對新冠病毒肺炎的潛在治療方法正在或將要進行臨床試驗,並且注冊試驗數目每天都在增長。在這些藥物和療法中,既有新化學藥物,也有具有千年歷史的傳統醫學臨床試驗。但是,目前所有這些藥物和療法的試驗都面臨一個困局——缺乏統一的框架和標准,相當無序,其中不僅涉及現代醫學的證據、倫理問題,還涉及研究資源的效率問題。盡管臨床醫生們急切渴望為患者提供有效治療,但科學家們警告說,只有仔細進行的試驗,才能確定那哪種措施有效。

所謂統一的框架和標准,就是循證醫學的金標准。世界衛生組織(WHO)首席科學家斯瓦米納坦對此做了解釋。如果中國的試驗(每個試驗多達600人)的設計沒有嚴格的研究參數標准,例如對照組、隨機分組和臨床結果的評價標准,那麼,這些藥物試驗和治療的努力將是徒勞的。

世衛組織新型傳染病專家科霍夫「Maria D. Van Kerkhove」博士:對於新冠病毒沒有特殊療法。圖片來源/世衛官網

眼下,WHO正在與中國科學家一道制定標准。無論病人接受何種治療,都應以相同的方式評價患者的療效、恢復或緩解。現在,WHO希望將某種研究框架帶入整個過程,並由WHO草擬一項可由世界各地的臨床醫生同時進行的臨床試驗方案計劃。顯然,這就是隨機、雙盲、對照臨床研究,而後者正是循證醫學的重要組成部分。

1789年,以皮埃爾·路易為代表的法國巴黎學派提出,在醫療上,要證明因果關系,需要進行對照研究,這是“對照組”概念和循證醫學的起源,即把一定數量的病人隨機分為三組,包括不治療(不用藥)組、安慰劑組、用藥組,同時由於有了較多的病例數,就有了統計學的“大數原則”。如此得出的藥物和治療技術是否有效的結論就比較客觀。

2000年,循證醫學創始人之一、加拿大的大衛·薩克特教授在《臨床流行病學和循證醫學》中把循證醫學定義為:慎重、准確和明智地應用當前所能獲得的最好的研究依據,同時結合醫生的個人專業技能和多年臨床經驗,考慮病人的價值和願望,將三者完美地結合制定出病人的治療措施。其中,研究證據主要指的是,來自大樣本的隨機、雙盲、對照臨床試驗和系統性評價或薈萃分析。

因此,目前在中國申請的80多個抗新冠病毒藥物臨床試驗,全部有待獲得大樣本的隨機、對照臨床試驗結果。目前的藥物試驗中,比較廣為人知的是,瑞德西韋(Remdesivir)、血漿療法、磷酸氯喹、阿比朵爾、達蘆那韋、奧司他韋,以及雙黃連和甘草酸二銨等。

然而,迄今為止上述任何一項藥物試驗尚沒有獲得隨機、雙盲、對照研究結果,下面幾項呼聲甚高的“神藥”,也不例外。讓我們一一看看它們的“身世”。

瑞德西韋

瑞德西韋又被稱為“人民的希望”,是美國吉利德公司的在研廣譜抗病毒藥物,原本用於抗御埃博拉病毒,目前仍在非洲進行2~3期臨床試驗,尚無結果。不過,由於在臨床中實行“同情使用原則”,瑞德西韋已經在美國和法國有了個別抗擊新冠病毒肺炎案例的有效結果。

1月31日,權威醫學期刊《新英格蘭醫學雜志》在線發表一篇論文,介紹了用瑞德西韋治療美國一名35歲新冠肺炎男性患者的結果。2月13日,法國波爾多醫學院附屬醫院也宣布用瑞德西韋治愈了一名48歲的華裔男子,經過22天的治療後,這名新冠肺炎患者出院。

但是,無論是美國還是法國的病例都只是個例,而且無法令人信服地得出結論,患者就是因為使用瑞德西韋而治愈的,因為在治療中還可能使用了其他藥物和技術,更何況病毒病都有自限性。所以,瑞德西韋必須接受臨床隨機大規模雙盲、對照試驗。

瑞德西韋已經在中國多所醫療機構進行隨機、雙盲、大樣本試驗,最快的是2月5日在中日友好醫院啟動的2項安慰劑對照的瑞德西韋試驗,試驗包括了760名患者。試驗要到2020年4月27日才有結果。因此,預計瑞德西韋最快也要在5月才能獲得中國國家食品藥品監督管理局的批准。

血漿療法

2月13日晚,武漢市金銀潭醫院院長張定宇表示,康復後的新冠病毒肺炎患者體內有大量的中和抗體來抵抗新冠病毒,呼吁康復期患者捐獻血漿,共同拯救還在與病魔作鬥爭的病人。

嚴格地講,血漿療法應該是血清療法。血清是血液從體內取出後發生凝血後的上層澄清液體,其中含有抗體,但不再含有纖維蛋白原。血漿療法是否對新型冠狀病毒肺炎治療有療效、是否值得采用,同樣需要循證醫學的證據。

血漿治療是一種被動免疫治療方法,而對患者注射疫苗是主動免疫。由於目前還沒有研發出針對新型冠狀病毒的疫苗,因此血漿治療這種被動免疫療法便成為一種應急治療方式(同情用藥),也就是提取已經痊愈的患者的血漿,其中含有抗病毒的抗體,經過特殊處理再輸注給其他患者,以治療疾病。而且,這種療法在2003年的嚴重急性呼吸綜合征(SARS)時有過應用。

有報道說,一家公司提取和生產的康復者的血漿已經於2月8日首期在武漢江夏區第一人民醫院開展了3名危重患者的新冠特免血漿治療,現在連同後續醫院治療的危重病人一共是11人,治療效果顯著。

然而,這個治療並非現代醫學的隨機、雙盲、對照研究,缺少對照組的證明,同樣難以證明這11人是因為血漿治療還是其他療法,抑或是患者自身的免疫功能恢復和加強之後而產生的效果。

血漿療法同樣需要獲得大規模隨機、雙盲、對照研究的結果後,才能獲得批准,成為臨床常規治療的一種方式。然而,目前這樣的研究還沒有提上議事日程,還比不上瑞德西韋。不過,也有消息稱,對血漿療法的臨床試驗將啟動,將納入300名病人進行對照試驗。

當然,沒有經過臨床試驗的藥物未必就不能用,但是只能根據“同情用藥”的原則,對個別重症或危重病人嘗試使用。

磷酸氯喹

磷酸氯喹用於治療新冠病毒肺炎似乎有後來者居上的跡像。2月17日下午,在應對新型冠狀病毒感染肺炎疫情聯防聯控機制新聞發布會上,科技部生物中心副主任孫燕榮介紹了磷酸氯喹在治療新冠肺炎上的療效。

磷酸氯喹是一個已經使用了70年的抗瘧藥。根據孫燕榮的介紹,北京、廣州、湖南幾個省市的十幾家醫院聯合開展了關於磷酸氯喹對於新冠肺炎治療的安全性、有效性的評價。就已有的數據來看,無論從重症化率、退熱現像還是肺部影像好轉的時間,病毒核酸的轉陰時間和轉陰率,縮短病程這一系列指標進行系統、綜合的研判,磷酸氯喹的用藥組都優於對照組。且在藥物的安全性方面,在100余例用藥患者當中至今沒有發現和藥物相關的明確嚴重不良反應。

中國工程院院士鐘南山則在2月19日的發布會上表示,磷酸氯喹還夠不上特效藥,但是它是非常值得探討的藥。已有的比利時、美國的研究表明,磷酸氯喹對冠狀病毒是有效的,真正用在人體是這次。磷酸氯喹是老藥,短期使用來看,沒有太大的副作用。相當一部分患者,能夠在15天內使得病毒轉為陰性。和其他藥物對比,發熱症狀、病毒消失,副作用不是很大,個別患者會出現腹瀉。很個別人會出現耳鳴,停藥後就會停止。他透露說,目前正在開展相對比較大的臨床觀察,要對用藥和不用藥進行比較。

雙黃連等藥物

至於前一陣鬧得沸沸揚揚的雙黃連注射液,其中含有連翹的提取物,也有消息說正在進行臨床試驗,有400名受試者參與,但是沒有安慰劑治療的對照組。因此,這也算不上是對照研究,即便有結果,也無法獲得認可。

其他的藥物如阿比朵爾和達蘆那韋,只是做過體外細胞試驗,發現對新冠病毒有抑制和殺滅作用。但是,從體外細胞試驗到臨床應用,其間還隔著動物試驗、臨床1~3期試驗的距離,時間少則10年,多則20年,在這個漫長的過程中,會淘汰至少99%的細胞試驗有效的藥物。因此,阿比朵爾和達蘆那韋等藥物比起瑞德西韋來,距離醫療部門的批准和臨床使用還有著十萬八千裡的距離。

奧司他韋是治療流感的藥物,其效果是起病24小時內服用可以縮短病程、減輕症狀,而且只是對40%的患者有效。不過,從藥理作用來看,這個藥是針對流感病毒神經絡氨酸酶立體結構而起作用的,它對新冠病毒是否有抑制作用,既需要細胞試驗,也需要後續的動物和1~3期臨床試驗來驗證。所以,它進入臨床使用也與阿比朵爾和達蘆那韋等藥物一樣,需要更多的證明。

另外,甘草酸二銨聯用維生素C的臨床方案已經在國家藥監局備案,目前在武漢大學中南醫院開始正式臨床試驗。同樣,這樣的治療方案需要時間來檢驗。

實際上,世衛組織在其官方網站回答“是否有特殊療法防治新冠病毒”這一問題時指出:迄今為止,尚無任何特殊療法被推薦用於預防或治療新冠病毒。該組織正在對各有關方面進行協調,以努力開發治療新冠病毒的藥物。

同時,世衛組織表示,不推薦采取下列措施對新冠病毒進行防治,因為它們不僅對保護你無效,甚至可能有害:

服用維生素C、吸煙、喝傳統草藥茶、戴多個口罩

自行服用抗生素等藥物