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研究稱新冠大規模暴發前或已在人群中「隱性傳播」

復旦大學公共衛生臨床中心張永振教授與合作者悉尼大學愛德華•霍爾莫斯(Edward Holmes)教授3月26日在《細胞》上發表文章,揭示了病毒的基因數據告訴人們的真相以及人們對於疫情起源的認知鴻溝。

作者推測,新冠疫情在大規模暴發前,可能已經在人群中經歷了一段時間的「隱性」傳播,早期由於感染者無症狀、症狀輕微或者零星的肺炎病例未引起注意,直到病毒獲得關鍵點位的突變,更好地適應人類宿主。

文章還提出,新冠病毒可能是重組病毒,其高復制率令基因突變率顯得微不足道,但仍應引起足夠重視。

病毒從蝙蝠到人需要進化20年

這篇論文的作者回顧了新冠病毒前期的溯源工作指出,目前與新冠病毒基因序列比對最為接近的是在雲南蝙蝠身上發現的冠狀病毒,距離武漢1500多公裡。「由此得出的簡單推論是,我們對蝙蝠病毒的采樣對某些地理位置有強烈的偏見。這需要在今後的研究中加以糾正。」研究作者表示。

作者特別強調,即便上述雲南蝙蝠身上的冠狀病毒與新冠病毒的序列相似性達到96% -97%,但這可能代表了20多年的進化序列。文章推斷:「不能排除的是,在2019年12月首次發現該病毒之前,該病毒在人群中的「隱性」傳播期間獲得了一些關鍵突變。」

病毒要在人類中有很強的適應性進化,必須要獲得關鍵的RBD(受體結合區)點位的突變,以及新冠病毒特有的Furin蛋白酶切位點的插入突變。作者推測,病毒在短時間內迅速暴發前,可能已經在人群中經過一段時間的傳播,很好地適應了人類宿主。

研究作者認為,在前期的「隱性」傳播期間,當病毒最初傳到人身上時,可能由於無症狀感染者(只有輕微的呼吸道症狀但沒有肺炎)未能被發現,或者一些小範圍局部暴發的感染未被上報到標准系統上。而在持續的人傳人過程中,病毒逐步演化出了上述蛋白酶切割位點等關鍵突變,從而變得完全適應於人類。

為了驗證上述推測是否正確,研究者認為,回溯追蹤2019年12月之前呼吸道症狀患者的樣本,有助於揭開病毒是如何「隱性」傳播的謎團,但也提出了這一工作的難度。作者表示:「對呼吸道感染的回顧性血清學或宏基因組學研究將有助於確定這種情況是否正確,盡管這樣的早期病例可能永遠不會被發現。」

論文中指出的另一個備受關注的問題是,新冠病毒是否是重組病毒。病毒的重組事件會加速疫情的大規模暴發,因此不可小視。

然而試圖確定重組事件的確切模式和基因組起源是困難的。「特別是因為許多重組區域可能很小,而且隨著我們對更多與新冠相關的病毒取樣,小的突變可能已經發生了。」作者表示。為了解決這些問題,作者認為,有必要再次對動物種群中的病毒多樣性進行更廣泛的采樣,但這同樣是困難的。

「不幸的是,華南海鮮市場上明顯缺乏直接的動物樣本,這可能意味著很難,甚至不可能准確地識別出這個地方的任何動物宿主。」作者表示。

作者同時呼吁,考慮到野生動物中病毒的巨大多樣性及其正在發生的進化,盡可能地限制我們接觸動物病原體可能是降低未來暴發風險的最簡單和最經濟有效的方法。

病毒突變率低可能是假像

隨著COVID-19的流行,更多的病毒基因組被測序。作者提示,盡管目前新冠的突變率看起來較低,但這可能是被病毒在宿主體內的高復制率掩蓋了。病毒的變異能力是否會對病毒的傳播性和毒性產生作用仍不清楚,因此在目前大範圍傳播的情況下,有必要持續關注引起表型變化的病毒突變。

作者表示,武漢最早的病毒樣本包含了較少的遺傳多樣性,這些病毒樣本都擁有一樣的近代共同祖先,這可能會阻礙詳細的病毒進化的系統發育和系統地理推斷。盡管如此,作者仍然認為,武漢公共衛生部門在發現第一批肺炎病例方面做了出色的工作。

研究者認為,雖然積累遺傳多樣性意味著現在有可能檢測到不同的新冠病毒序列的系統發育簇,但僅通過基因組比較很難確定該病毒在全球人群中傳播時是否固定了重要的表型突變,任何這樣的說法都需要仔細的實驗驗證。

另一方面,考慮到RNA病毒的高突變率,研究者認為,更多的突變將出現在病毒基因組中。「這將幫助我們跟蹤新冠病毒的傳播。然而,隨著疫情的蔓延,我們的序列樣本量相對於病例總數可能會非常小,以至於很難檢測出單個的傳播鏈。因此,在試圖推斷確切的傳播事件時,必須始終保持謹慎。」作者表示。

張永振和霍爾莫斯教授早在1月初就在開放式病毒學網站向全世界公布了第一個新型冠狀病毒完整基因組序列,這株病毒來自武漢在12月底收治的一位不明肺炎患者。目前公開發布的新冠病毒基因組序列已經有200個左右,來自世界多個地區的患者。

文章作者還指出,隨著全球新冠病毒迅速蔓延,應避免參考確診病例數,因為輕症或無症狀的感染常常被排除在計數之外,真實的病例數很可能比報告的要大得多。

此外,雖然沒有大規模的血清學調查,這些不確定性可能無法解決,但從目前的數據來看,新冠疾病的病死率可能高於季節性流感,但低於SARS和MERS病毒。