在新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)患者中,2型糖尿病和高血壓往往是臨床最常見的合並症,研究人員認為,冠狀病毒感染與一些內分泌和代謝途徑之間的聯系將對重症COVID-19的治療產生重要影響。

當地時間4月2日,國際頂級醫學期刊《自然(Nature)》子刊Nature Reviews Endocrinology(自然評論內分泌學)在線發表了一篇來自德國、英國、新加坡等多國科研人員的評論文章,文章指出,越來越多的證據表明 代謝和內分泌機制與病毒性疾病發展之間有著重要的直接聯系,臨床醫生需要確保對所有COVID-19患者進行早期和徹底的代謝控制。

該文章的作者來自德累斯頓大學附屬古斯塔夫醫院、倫敦國王學院糖尿病學系、新加坡南洋理工大學、新加坡陳篤生醫院等,通訊作者為德累斯頓大學附屬古斯塔夫醫院內科中心和第三期醫學診所和門診部主任、倫敦國王學院糖尿病和內分泌學主席Stefan R. Bornstein。

文章指出,雖然COVID-19並不是主要的代謝性疾病,但是對於患者的血糖、脂質水平和血壓的代謝控制至關重要,這將有利於控制代謝和心血管並發症。

另外,對這些代謝參數的有效控制可能代表了一種特殊的治療機制,即通過減少局部炎症反應並阻斷新冠病毒進入人體細胞,進而預防和改善該病毒的急性效應。

科學家們指出,患有2型糖尿病(T2DM)似乎是感染新冠病毒的危險因素之一。事實上,T2DM和高血壓已被確定為其他冠狀病毒感染的最常見合並症,例如嚴重急性呼吸綜合征(SARS)和中東呼吸綜合征(MERS)冠狀病毒。

根據此前美國疾病控制與預防中心(CDC)發布的報告,患有T2DM和代謝綜合征的患者在感染COVID-19時死亡風險可能比其他患者高十倍。武漢大學等團隊也於近日在預印本平台SSRN上發表研究稱,樣本中糖尿病新冠患者的死亡率更高,且更有可能患有潛在的合並症。

在SARS病毒感染中,高血糖和T2DM的診斷是患者死亡率和發病率的獨立預測因子。這可能是由於這些患者處於代謝炎症狀態,傾向於增加細胞因子的釋放。

細胞因子是由免疫細胞(如單核、巨噬細胞、T細胞等)和某些非免疫細胞(內皮細胞、表皮細胞、纖維母細胞等)經刺激而合成、分泌的一類具有廣泛生物學活性的小分子蛋白質,通過結合相應受體調節細胞生長、分化和效應,調控免疫應答。

在COVID-19重症患者中,也多見細胞因子風暴,即炎性細胞因子水平大大提高帶來的「炎症風暴」,進而造成多器官衰竭。

代謝性炎症還會損害免疫系統,降低人體抵抗感染的能力,並延長康復時間。此前的動物模型表明,合並感染的T2DM會導致免疫功能異常,並導致MERS感染後疾病表現得更加嚴重。

基於以上數據,研究者們提出假設:同時患有T2DM和冠狀病毒感染的患者易產生免疫反應失調,導致肺部病變加重且康復時間延長。

研究人員進而指出,在新冠病毒感染臨床治療中,使用血管緊張素II受體阻滯劑(例如氯沙坦或替米沙坦),或更直接地在早期治療中進行重組ACE2,將使抗糖尿病、抗炎症和抗病毒三者結合,幫助患者康復。

新冠病毒與高血壓、2型糖尿病之間的直接聯系

新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)通過一種包膜刺突糖蛋白進入人細胞,進而進行人際傳播。這種糖蛋白存在於病毒表面,與血管緊張素轉換酶2(ACE2)結合,進入細胞。

在呼吸系統中,ACE2具有將血管緊張素II降解為血管緊張素1-7的功能,並且發揮舒張血管和心血管保護作用,是血管緊張素系統的關鍵調節點。血管緊張素1–7作用於Mas受體途徑,會使人體產生抗炎和抗纖維化反應,有利於COVID-19患者的康復。

當病毒入侵、ACE1活性增加而ACE2受到抑制時,完整的血管緊張素II(angII)通過血管緊張素1受體(AT1R)或AT2R發揮促炎反應,並會刺激醛固酮分泌。這些作用不僅會增加血壓並可能導致低血鉀症,還會局部增加血管通透性,增加患者呼吸窘迫綜合征的風險。

可以推測,嚴重COVID-19患者在血管緊張素1–7的激活中減少,而AT1R和AT2R的激活增加,這種情況在2型糖尿病、高血壓和胰島素抵抗狀態下同樣能夠被觀察到。

除了新冠病毒與高血壓之間的聯系之外,其與T2DM(2型糖尿病)似乎也有直接聯系。

例如,在胰腺中,SARS冠狀病毒與其受體ACE2的結合會損害胰島並減少胰島素的釋放。此前的一項研究追蹤了沒有T2DM病史且未接受類固醇治療的SARS患者病毒感染3年後的情況,發現樣本中超過50%的患者在住院期間因SARS冠狀病毒感染而患有糖尿病。但病毒感染痊愈3年後,只有5%的患者仍患有糖尿病。

當人類內分泌系統中的胰腺表達ACE2時,冠狀病毒可能會進入胰島並引起急性β細胞功能障礙,從而導致急性高血糖症和短暫性T2DM。

更重要的是,研究者們指出,患有糖尿病的小鼠胰腺中ACE2的活性水平會升高。這表明,患有T2DM的患者可能特別容易受到冠狀病毒感染。

此外,T2DM會誘導人體其他組織(包括肺、肝和心臟)中血管緊張素轉化酶的表達,這解釋了為什麼患有T2DM會導致SARS冠狀病毒感染中的多器官衰竭。

抗糖尿病、抗炎症和抗病毒相結合,糖皮質激素效果不明顯

研究者們表示,很明顯,對於COVID-19患者,最佳的T2DM治療和相關的代謝參數控制是必需的。這不僅因為T2DM和代謝問題會給嚴重感染病患者帶來更多並發症風險,也因為這種方法可能有助於所有COVID-19患者的治療。

在臨床治療上,研究人員建議,可以使用改善代謝功能並誘導ACE2和Mas受體保護性通路活性的抗糖尿病藥物,例如GLP1激動劑。它們可能具有改善葡萄糖代謝和血壓的優勢,還有利於防止冠狀病毒由於競爭性結合ACE2而進入細胞,可能有助於保護和恢復肺功能。

同樣,作者們表示,使用血管緊張素II受體阻滯劑(例如氯沙坦或替米沙坦),或更直接地在早期治療中進行重組ACE2,可能通過優先於血管緊張素受體介導的途徑增強ACE2和Mas系統。這種方法將使抗糖尿病、抗炎症和抗病毒三者結合,幫助患者康復。

此外,合成蛋白酶抑制劑camustat可以阻斷ACE2介導的冠狀病毒進入細胞所需的絲氨酸蛋白酶TMPRSS2,也可以改善血脂異常和高血糖症。

值得注意的是,研究者們還指出,臨床治療中對急性呼吸窘迫綜合征有用的糖皮質激素在「抵抗」新冠病毒上的效果不明顯。這是因為,糖皮質激素不僅會加重代謝控制,還會減弱血管緊張素1–7和Mas受體的表達。

相比之下,抗風濕藥物羥氯喹目前已在全球廣泛用於治療COVID-19,其作為T2DM的潛在治療手段也引起了醫護人員的興趣。在這一點上,目前尚不清楚除抗炎和抗糖尿病藥物外,羥氯喹是否也會直接干擾冠狀病毒結合ACE2入侵的途徑。