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全球120多款候選新冠疫苗,誰更有希望?


4月15日,湖北武漢市,220多名志願者參加全球首款進入Ⅱ期人體臨床試驗的新冠病毒疫苗——重組新型冠狀病毒疫苗(腺病毒載體)Ⅱ期臨床試驗接種。圖/中新

全球新冠疫苗研發「初賽」帶來希望幾何?

據世界衛生組織的統計,截至5月22日,全球目前已有超過120款候選新冠疫苗,其中114款處在臨床前評估階段,10款疫苗已進入臨床試驗:其中5款來自中國團隊,其餘5款由美國和英國科學家研製。在疫苗研發「大賽」中,跑得快的選手已率先進入Ⅱ期臨床試驗。但誰更有希望?目前依然沒有確切答案。不過,在免疫應答水平上,幾個團隊公佈的動物或人體試驗數據初步顯示出了不同的潛力。

首個疫苗人體臨床試驗報告背後

5月22日晚,世界醫學頂級期刊《柳葉刀》發表了中國工程院院士、軍事科學院軍事醫學研究院生物工程研究所研究員陳薇團隊研發的腺病毒載體Ad5-nCoV疫苗Ⅰ期人體臨床試驗結果,這也是全球首個新冠疫苗的人體臨床數據報告。

一位接近陳薇團隊的疫苗研發人員向《中國新聞周刊》介紹說,疫苗的人體臨床試驗主要分為三期:I期是了解疫苗的初步安全性,Ⅱ期在規模更大的樣本量中考察疫苗的安全性,並確定最優的免疫劑量,Ⅲ期則將這個劑量應用於大樣本人群中評估有效性。

陳薇團隊的疫苗Ⅰ期臨床試驗結果顯示,2020年3月16日~3月27日期間,通過對108名18至60歲的健康成年人注射疫苗後發現,志願者在接種後第14天開始出現特異性T細胞反應。中和抗體的滴度,在接種後第28天達到峰值。

該研究主要和次要測量指標分別為接種後7天內、28天內的不良反應。結果顯示,整體不良反應人數佔比為 81%,大多數不良反應的嚴重程度為輕度或中度,3級不良反應率為9%。研究團隊稱,嚴重的不良反應是短暫和自限性的,但基於這一評估結果,在Ⅱ期臨床試驗中取消了高劑量組。

研究團隊108位受試者分為低劑量(0.5ml)、中劑量(1ml)與高劑量(1.5ml)三組,每組36人。誘導出對新冠病毒很強的中和能力的抗體是新冠疫苗的重要目標。在該試驗中,接種後28天,低劑量組平均值為14.5,中劑量組為16.2,高劑量組也只有34。

徐建青是上海市公共衛生臨床中心新發與再現傳染病研究所所長,也是該機構新冠疫苗研發團隊的主要負責人。他告訴《中國新聞周刊》,接種疫苗後出現的中和抗體滴度要至少超過40以上,40是最底線的指標。總體來說,中和抗體濃度越高越好,理想的疫苗保守估計要達到1000左右。

除了看中和抗體的絕對數,徐建青指出,還有一個相對指標,即注射疫苗前後對比,中和抗體滴度至少提升4倍以上。在陳薇團隊的三個劑量組中,第28天,中和抗體數量達到峰值時,低、中劑量組中只有一半的受試者能夠實現4倍中和抗體的提升,高劑量組這一比例為75%。

上海市疾病預防控制中心原免疫規劃科醫師陶黎納也指出,報告裏的這個結果不算理想,中和抗體4倍增長率在28天時最好能達到90%以上。不過,由於有效的抗體標準並未確定,以及細胞免疫同樣重要,目前的結果還不能說明問題。

儘管面臨一些不確定性,陳薇團隊已於4月12日在武漢開啟 Ⅱ 期人體臨床試驗。與Ⅰ期非隨機的設計相比,Ⅱ期採取隨機、雙盲模式,引入安慰劑對照組,不僅將樣本擴大到500人,而且首次引入了60歲以上的志願者,最高齡達到84歲。據知情人士對《中國新聞周刊》透露,Ⅱ期試驗的初步結果已於5月16日報國家藥品監督管理局審查,結果預計約在6月左右公佈。

在該研究中,44%至56%的志願受試者存在針對腺病毒的免疫反應,這部分受試者此前都有較高的腺病毒中和抗體滴度,且數字在接種該疫苗後顯著提高。論文第一作者、江蘇省疾病預防控制中心朱鳳才對此表示,高度存在的5型腺病毒免疫可能會對疫苗引起的免疫反應持續性產生負面影響。

產生這一問題的根源,與該疫苗的技術路線有關:它採用基因工程方法構建,以複製缺陷型人5型腺病毒為載體,可表達新型冠狀病毒S抗原。徐建青解釋說,從理論上來說,大概80%的中國人有5型腺病毒抗體陽性,意味著多數人已經感染過,當腺病毒再次進入體內,身體內的腺病毒抗體會攻擊載體而非它表達的S蛋白,從而令疫苗失效,這通常稱為載體阻礙效應,或者預存免疫。這也是此前很多利用該技術路線的疫苗失敗的主要原因。

對於腺病毒帶來的免疫減弱作用,一種解決思路是採取異源初免-加強策略,即通過注射不同種類的疫苗以加強人體內的免疫應答,第一種疫苗以幫助人體建立初免;第二種疫苗則用來再次增強免疫系統。陳薇團隊也指出,以前的一些研究已證明,這種異源初免-加強策略能在具有高預存的人群中誘發更強和更持久的免疫應答。伊波拉疫苗曾採用這一方案。


4月10日,工作人員在國葯集團中國生物新冠疫苗生產基地展示新型冠狀病毒滅活疫苗樣品。圖/新華

牛津疫苗並非真正失敗

牛津大學詹納研究所基於黑猩猩腺病毒載體的新冠疫苗ChAdOx1 nCoV-19,一直被寄予厚望,然而它近期發表的動物試驗數據卻被國內外一些媒體直指為「失敗」,但實際上並非如此。

徐建青解釋說,黑猩猩的1型、26型、35型、68型都是常用來開發人用疫苗的腺病毒載體。雖然牛津大學與陳薇團隊疫苗都同為腺病毒載體技術,但5型腺病毒是一種較弱的普通感冒病毒,很多人都感染過,因此會存在預存免疫,而黑猩猩腺病毒載體則從來沒有感染過人。清華大學全球健康與傳染病研究中心主任張林琦團隊正在研發的疫苗也是以黑猩猩的腺病毒為載體。他指出,其預存免疫反應在人體很低,所以在劑量和副作用方面會有些優勢。

4月23日,美國國立衛生研究院位於蒙大拿州的落基山實驗室科學家們給6隻恆河猴注射了單劑牛津大學疫苗。注射疫苗後,為模擬大流行環境,這些猴子被暴露在大量病毒中,實驗室里的對照組猴子持續性地因感染髮病,但28天後,接種疫苗的猴子依舊健康。與對照組相比,實驗組氣管肺泡灌洗液和呼吸道組織中的病毒載量明顯減少,且沒有觀察到肺炎癥狀。更重要的是,接種疫苗的恆河猴沒有出現免疫增強疾病,這一定程度上證明了疫苗的安全性。

但三天後,討論發生反轉。哈佛大學醫學院前教授、愛滋病研究領域著名專家William Haseltine5月16日在《福布斯》雜誌上發文指出,牛津疫苗不能阻止恆河猴感染。因攻毒試驗後,恆河猴鼻腔分泌物中的新冠病毒RNA數據顯示,實驗組與對照組均被感染,且疫苗引起的中和抗體滴度極低。他表示,「非常清楚,該疫苗在攻毒試驗中沒有做到預防感染——這是疫苗評價的金標準,但是他可能提供部分的保護。」

還有一些疫苗學家將牛津大學的結果與中國研究人員5月初發表的滅活疫苗動物試驗數據比較,認為看起來後者的免疫原性更好。5月6日,由中國醫學科學院醫學實驗動物研究所秦川團隊與科興等機構合作的國際首個動物試驗結果在《科學》雜誌上發佈。研究結果顯示,高劑量組的4隻恆河猴被再次感染後的第7天,咽喉、肛門和肺部都未檢測到病毒;中劑量組感染後第7天咽部、肛門和肺部標本中能部分檢測到病毒,但與對照組相比病毒載量降低了約95%。

不過,牛津大學研究團隊的負責人說,將牛津大學與科興的猴子試驗進行比較是不公平的,因為該動物試驗所用來感染動物的病毒劑量非常高,遠高於科興團隊,而且感染的遞送方式也是多個途徑的,因此實驗和對照組猴子的鼻腔內出現了病毒基因物質——但這種感染並未引起肺炎。

徐建青解釋說,疫苗的有效性應該從兩個維度去看,預防感染和預防致病性,後者或可理解為降低致病性。預防感染,即讓病毒完全不能進入機體,這確是金標準,但事實上,人類絕大多數疫苗都做不到這一點,而只能是降低致病性。比如,科興的疫苗,試驗採用的攻毒路徑是氣管插管直接攻擊下呼吸道,但如果通過霧化吸入的方式,徐建青說,哪怕疫苗活化的中和抗體濃度再高,在鼻子中也會檢測到病毒。

清華大學醫學院院長、免疫學專家董晨在閱讀了目前已正式發表的幾支疫苗的試驗結果後告訴《中國新聞周刊》,主持牛津大學動物試驗的科學家們「一看就是老手」,與別的幾個試驗相比,這項研究在試驗設計方面挑不出毛病,試驗設計和測量的指標都很全面。徐建青也表示牛津疫苗的結果比較可信,這些數據顯示,這支疫苗有可提升的空間,支持繼續推進臨床研究。

眼下,牛津團隊在如期推進臨床試驗。4月末,ChAdOx1 nCoV-19開始了Ⅰ期臨床試驗,招募共1100人,6月底之前,將會同步開展Ⅱ和Ⅲ臨床試驗,受試者規模將達到5000人。

其他技術路線初期考

在國際上,目前,美國除Moderna的mRNA疫苗外,還有製藥公司Inovio的DNA疫苗INO-4800,已進入Ⅱ期臨床;4月23日,德國生物科技公司BioNTech與美國製藥公司輝瑞聯合研發的mRNA疫苗在德國開始臨床試驗。位於美國馬利蘭州的Novavax公司的重組納米顆粒疫苗也於5月啟動了I期臨床。

全球公認的五種新冠疫苗設計路線為:核酸疫苗(包括mRNA疫苗、DNA疫苗)、重組基因工程(蛋白重組)疫苗、滅活疫苗、減毒流感病毒載體疫苗和腺病毒載體疫苗。核酸疫苗,尤其是其中的mRNA疫苗技術,在此次疫苗競賽中備受研究人員與資本青睞,國外目前進入臨床試驗階段的5款疫苗中有3款屬於mRNA疫苗,但國內的mRNA候選疫苗依然沒有一款進入這個階段。

然而,這條技術路線上目前還沒有正式發表的動物試驗或臨床試驗結果。5月18日,Moderna在一份公司新聞稿而非正式的論文中透露Ⅰ期研究「積極」的中期臨床數據。Moderna稱,注射疫苗後,45名參與者全部產生抗體。兩次給葯後,低劑量組和中劑量組中8位受試者體內都產生了中和抗體,且滴度達到或超過了恢復期患者血清中的中和抗體滴度,同時,疫苗總體上安全性和耐受性良好。

這個信息立刻推高了投資者們的信心,當日Moderna股價上漲接近20%。然而,業內人士對這些數據持懷疑態度。美國范德堡大學一位研究人員撰文指出,比起Moderna公司披露的數據,更應該關注的是沒有披露的那部分,比如,其餘37名受試者的中和抗體反應如何?已被觀察到的中和抗體數值具體是多少?

該公司只是籠統地說,這些檢測到的抗體水平是個好兆頭,「如果達到康復者的抗體水平,那就足夠了」。但人們對於多高的抗體水平能使康復者免於再次感染依然知之甚少。不過,mRNA-1273已在5月6日獲得美國食品和藥物管理局的批准進入Ⅱ期研究,預計Ⅲ期將於7月開始。

前述不願具名的疫苗科學家說,Moderna的mRNA技術是全球最先進的,但過去該公司一直將這種技術用於腫瘤等治療性疫苗的研發中,因為這個技術還未成熟到可以短期大規模生產,而且這種疫苗本身非常昂貴,即便美國已經大幅降低了成本,也需600~1000美元一劑。而中國在mRNA疫苗領域既無技術上的知識產權,更不具備量產的能力。


3月28日,在美國匹茲堡大學,研究人員進行疫苗研究。圖/匹茲堡大學醫療中心

腺病毒載體技術路線上,已經誕生了跑在前面的中國陳薇團隊與牛津大學疫苗。有行業人士認為,牛津大學疫苗引發的質疑會波及國內腺病毒疫苗前景。康希諾近期啟動mRNA疫苗,被部分人士解讀為腺病毒載體疫苗的備選計劃。

除了陳薇團隊的疫苗,國內其餘4個進入臨床試驗的均為滅活疫苗,分別由國葯集團中國生物武漢生物製品研究所、北京科興中維生物技術有限公司、中國生物北京生物製品研究所、中國醫學科學院參與研發。5款疫苗預計皆在7月陸續完成Ⅱ期臨床實驗。

與國外傾向於採取新興疫苗技術不同,國內其餘幾款進入臨床試驗的疫苗皆為傳統的滅活疫苗技術。從科興的動物試驗結果來看,徐建青說,靈長類動物身上活化的抗體數據結果不錯,但該疫苗因採用整個滅活冠狀病毒來激發人體免疫系統,所以活化的抗體類型很廣譜,包括大量的非中和抗體,因此後續的安全性如何,還有待在臨床試驗中檢驗「腺病毒載體和mRNA等新疫苗技術給出了巨大的承諾,但是此前都沒有成功的疫苗作為支撐。新舊方法都可以也應該同時進行研發,沒有必要在兩者之間進行選擇。」美國威斯康星大學麥迪遜分校病毒學家戴夫·奧康納說,當疫苗在免疫原性上不相上下時,其他因素,如生產的便捷性、成本、副作用和交付的頻率等考量可能更為重要,這就是為何需要多種候選疫苗同時推進的原因。他還表示,世界衛生組織的大量候選疫苗正在穩步推進,大部分將首先在敘利亞倉鼠或非人靈長類動物模型中進行試驗。這些數據可能會在今年夏天逐漸公開。

儘管賽道上的候選疫苗距離Ⅲ期還有距離,但是國內大流行總體已經過去的事實,已經成為國內疫苗研發的一個「困難」。徐建青說,歐美在流感疫苗研究中一直是允許攻毒試驗。所謂攻毒試驗,即用病毒攻擊接種過疫苗的受試對象,以了解疫苗產生的免疫反應保護性如何。

新冠疫情出來之後,歐美很快就開始討論後續是否允許人為病毒攻擊試驗的問題。因為如果疫苗接種在青壯年身上,即便病毒攻擊時疫苗保護失效的話,致病性也是可控的,因此徐建青認為,應該允許在特定人群中去做這樣的試驗,才能真正讓疫苗研究速度加快,並且更好地判斷疫苗的保護性。

來源:中國新聞周刊

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