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全球新冠確診逼近百萬 救命的疫苗能否來得再快一點?

當前,新冠病毒在全球範圍內廣泛傳播。據海外網援引Worldometer世界實時統計,截至北京時間4月1日早上05:58數據,全球新冠肺炎確診病例已經超85萬例,達854039例,累計死亡42014例。中國境外每日新增新冠肺炎病例遠超過新增治癒病例。


義大利貝加莫省Ponte San Pietro醫院的太平間,截至當地時間3月31日,義大利累計死亡病例12428例。圖據《紐約郵報》

全球疫情形勢嚴峻,而目前尚未有徹底的治療方案。許多科學家認為,疫苗才是解決疫情蔓延的唯一辦法。

事實上,各國也都在加快疫苗研發的速度,據世衛組織WHO統計,全球新冠疫苗研發項目已有44個,至少有96家公司和學術團體在同時開發。但疫苗測試需要時間,用英國利茲大學分子病毒學教授尼古拉·斯通豪斯的話說:「18個月實際上是你能做的最快的時間。」

在安全有效與爭分奪秒之間,各國研究人員儘可能平衡各種利弊因素,其中亦不乏抱持「彎道超車」理念的激進派。那麼,18個月的研發期到底算快還是慢?在全球緊迫的疫情形勢面前,疫苗研發是否真的有“捷徑”可抄?


越來越多國家加入新冠疫苗研發競賽。圖據《新科學家》雜誌 

>>>18個月,「疫苗研發史上前所未有的極限速度」

世界衛生組織總幹事譚德塞當日表示,新冠肺炎疫苗研製至少還需要12至18個月,與此同時,全球正在推進新冠肺炎療法的臨床試驗。

他同時呼籲,所有個人和國家不要使用未經證明有效的治療方法,「在醫學史上,有很多藥物在紙面上或試管中有效,但(實際)對人體無效或有害。」

把大象關進冰箱需要三步,那麼一支疫苗誕生需要幾步?真的需要耗時「長達」18個月嗎?


圖據TheConversation新聞網 

「不幸」的是,人類100多年的疫苗研發史清晰地告訴我們,18個月不僅不慢,甚至堪稱“人類研發疫苗前所未有的極限速度”——2018年,中國國家藥品監督管理局曾發佈文章,從疫苗研發、臨床前研究、申報臨床、臨床試驗、疫苗上市等一系列環節,“揭秘”一支疫苗的誕生過程,並得出結論,“從研發到上市至少要8年甚至20多年”。

事實上,「設計」出一款疫苗可以相當快。此前曾在伊波拉疫苗競速賽中“拔得頭籌”的美國Inovio製藥公司研究開發高級副總裁凱特·布羅德里克稱,該公司只花了2個小時,就設計出一款新冠疫苗,“我們下載了新冠病毒的基因序列,放入製造疫苗的演算法程序,兩個小時內就完成設計。”

真正無數倍耗時的在於臨床相關。以我國為例,國家對疫苗人體臨床試驗有一大堆嚴格的「緊箍咒」,如《藥物臨床試驗質量管理規範》《疫苗臨床試驗質量管理指導原則》《倫理委員會藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》《藥品不良反應報告和監測管理辦法》《疫苗臨床試驗技術指導原則》《臨床試驗數據管理工作技術指南》等等,全程“監考”臨床試驗三大階段——

I期臨床試驗:初步考察人體安全性,一般受試者為幾十至百例。若疫苗I期臨床結果顯示安全性良好,方可進行Ⅱ期臨床試驗;

Ⅱ期臨床試驗:進行疫苗劑量研究,以及初步的有效性評價,考察進一步擴大人群後的安全性。一般受試者為幾百到上千例。Ⅱ期臨床試驗達到預期目的後,方可進行Ⅲ期臨床試驗。

Ⅲ期臨床試驗:採用隨機、盲法、安慰劑對照(或對照苗)設計,全面評價疫苗的有效性和安全性,一般受試者為數千到幾萬例不等。該期是疫苗上市獲得註冊批准的基礎。若關鍵性Ⅲ期臨床試驗獲得預期臨床保護效果,安全性良好,企業方可將臨床數據資料遞交國家藥品監督管理部門申報生產。

但是別忘了,有資格觸碰I期臨床這條「起跑線」,尚需花費5-10年時間——按照中國國家藥品監督管理局的權威科普,以病毒疫苗為例,實驗室階段需進行毒株的篩選、必要的毒株減毒、毒株對培育細胞基質適應及傳代過程中的穩定性研究,並探索工藝質量穩定性,建立動物模型等。根據每個疫苗情況選擇小鼠、豚鼠、兔或猴等進行動物模型試驗。在初步提示工藝可控、質量穩定及安全有效的前提下,可以向國家藥品監督管理部門申請進行臨床試驗,“臨床前研究一般需要5-10年”。

>>>成為領跑者的秘訣,是科技支撐的未雨綢繆

那麼問題來了:目前新冠疫苗的種種動向,似乎與上述權威說法「迎面正碰」了呢?

先看一組時間線——

鏡下呈現典型的冠狀病毒形態;

鏡照片、新型冠狀病毒核酸檢測引物和探針序列等國內首次發佈的重要權威信息;

3月16日,中國軍事科學院軍事醫學研究院陳薇團隊研製的重組新冠疫苗通過臨床研究註冊審評;當日20時18分,獲批正式進入人體臨床試驗。陳薇團隊宣佈招募I期臨床志願者,分為低劑量組、中劑量組和高劑量組三組,每組36人;

3月17日,首批4名志願者被安排住進武漢特勤療養中心進行為期14天的集中隔離觀察,此後,陸續有其他志願者接種疫苗後進入該中心集中隔離觀察;

3月31日,首批於3月16日晚接種該疫苗的4名志願者結束隔離觀察,回到家中,體檢顯示4人肺部CT均雙肺紋理清晰。


3月19日,陳薇團隊新冠疫苗I期臨床實驗志願者正在注射疫苗。圖據微博 

從首次在電鏡下窺得新冠病毒全貌,到疫苗開啟I期臨床試驗,短短不到三個月時間。而能夠將「臨床前研究」時長壓縮至此,都是以科技實力為基質的未雨綢繆。

事實上,疫苗的作用原理通俗點說,就是製造假病毒——不像真病毒那樣對人體有害,但是又有原裝貨的特點——以此「騙取」人體免疫系統產生“苦難”記憶,生成抗體,等真正的病毒入侵時,就可以一眼認出“敵人”,進而全軍出擊,迅速消滅它。

而根據「造假」手段的不同,疫苗又分為滅活疫苗、減毒活疫苗、重組蛋白疫苗、核酸疫苗、重組病毒載體疫苗五類。

陳薇團隊的重組新冠疫苗,是一種以腺病毒為載體的重組疫苗,屬於「重組病毒載體疫苗」。相較於傳統的滅活疫苗(如狂犬疫苗、流感疫苗等)、減毒活疫苗(如卡介苗、脊灰疫苗等),它與重組蛋白疫苗、核酸疫苗一樣,是人類利用基因工程技術開闢出的新領域,因此也被稱作第二代疫苗技術。


陳薇團隊的重組新冠疫苗。圖據微博

而第二代疫苗研發領域中,腺病毒載體是一根相對較為成熟的「賽道」。腺病毒本身毒力很弱,而且宿主範圍廣、易產生高滴度病毒顆粒,作為載體還可容納大片段外源基因,是預防性疫苗載體中被廣泛看好的“優等生”。

擅用腺病毒載體技術的陳薇團隊,在冠狀病毒疫苗研發方面又有著非常深厚的功底。

作為電影《戰狼2》中陳博士的原型,陳薇院士早在2014年就曾赴非洲抗擊伊波拉,並於當年年底,率團隊利用腺病毒載體技術開發了中國首個、世界第三個進入臨床的伊波拉疫苗。

2017年10月,她與團隊聯合康希諾共同研製的5型腺病毒載體伊波拉疫苗(Ad5-EBOV),獲得國家食品藥品監督管理總局頒發的新葯證書和藥品批准文號,標誌著中國成為世界上第三個成功研發伊波拉病毒疫苗的國家。

>>>跳過動物試驗關鍵步驟惹爭議,或「欲速而不達」

隨著新冠病毒在全球範圍內的爆發,人們對新冠疫苗可謂翹首以盼,多個國家都鉚足了勁,疫苗的全球研發競賽已如火如荼。

就在陳薇團隊通過臨床研究註冊審評的同一天,當地時間3月16日(太平洋標準時區,比北京時間晚16小時),以mRNA為技術平台的美國疫苗公司Moderna也在西雅圖開啟臨床試驗,並在首位志願者身上注射了其候選核酸疫苗「mRNA-1273」。


美國首位志願者接種Moderna公司研發的核酸疫苗。圖據CNN 

但是隨之而來的,就是「震驚」式爭議:Moderna從未公佈動物模型的數據,跳過動物有效實驗直接上人,存在流程和倫理上的雙重風險。為此,該公司首席醫學官Tal Zaks乾脆對美國醫藥媒體《STAT》放話,“我不認為用動物模型實驗是臨床前的關鍵途徑。”


  

稱,研究人員急於在人身上測試新冠疫苗,卻跳過了動物有效實驗,這打破了科學常規步驟。截圖自《STAT》

而在科學家們迅速分離毒株搞定了病毒全基因組測序後,陳薇團隊根據過往研究經驗,判斷新冠病毒可能通過細胞膜ACE2蛋白侵入人體,隨即開展「疫苗臨床前研究」的關鍵步驟——動物實驗。

說到動物實驗,大家首先會想到小白鼠。繁殖快,體型小,便於實驗室觀察,最關鍵的是,全基因組還跟人類的相似度極高。但新冠病毒無法通過老鼠的ACE2蛋白入侵,這時就要用轉基因技術把人ACE2蛋白的基因轉到小鼠體內,讓它可以感染病毒。而我國一直都有ACE2轉基因小鼠「囤貨」,實驗得以順利邁開第一步。

這之後,候選疫苗還必須在「證明抗體效果金標準」的非人靈長類動物身上做實驗,比如恆河猴。疫情發生後,我國迅速禁止了野生動物交易,猴類當然也不能隨意買賣。為此,政府部門專門協調,在重大科研攻關項目上要予以特批,給科研猴按下綠燈。


截圖自新華網視頻  

正是有了政府和科學家的共同努力,研發疫苗的安全流程幾乎無瑕疵,毒理實驗、動物試驗、臨床試驗,每一步都紮實合規。

於是有分析認為,在這場全球疫苗開發競跑中,誰成功「跑」出第一支上市的疫苗,將毫無疑問地作為拯救世界的主角寫入歷史。顯然,Moderna希望“賭”一把。

但這場賭局的結果尚難預料。一旦Moderna最終的臨床試驗結果不如預期,等待它的將是「回爐重造」。畢竟,一個疫苗想要上市,需要通過臨床試驗證實兩點:安全性,有效性。而動物模型實驗就像一道“粗篩”,能用相對較低的成本找出在人體實驗中成功可能性最大的候選分子。


美國Moderna公司。圖據基因工程和生物技術新聞網

此外,儘管Moderna公司在mRNA疫苗研製領域技術領先,但迄今為止還沒有任何一款mRNA疫苗上市,且同類疫苗大多隻進行過Ⅰ期臨床。其2017年研發的寨卡病毒候選疫苗「mRNA-1325」,因臨床I期未達到預期效果徹底清“0”,並於2019年轉而研發“mRNA-1893”疫苗。有分析指出,此次新冠疫苗「mRNA-1273」直接跳過臨床前動物實驗,增加了失敗的風險,有可能「欲速而不達」。

>>>為加速疫苗獲批,激進科學家拋出新計劃

顯然,Moderna並不孤獨,眼下,有人不但想跳過動物模型實驗,甚至還「腦洞大開」,提議進行「人類挑戰」研究,以“加速疫苗的獲批時間”。


題為《人感染新冠病毒加快疫苗研製的研究》的預印本論文。圖據哈佛大學官網  

稱,科學家們在上周發表的一份頗具「煽動性」的預印本研究中,提出了一個被稱為「人類挑戰」的路徑——招募大約100名健康的年輕人(設想年齡在20歲到45歲之間),分組注射候選疫苗或安慰劑,再將他們直接暴露在新冠病毒下並等待足夠的時間,以觀察接種疫苗者是否能避免感染。

尼爾·艾亞爾是美國羅格斯大學-新不倫瑞克校區人口及生物倫理中心主任,也是該預印本論文的主要作者,他告訴《自然》雜誌,這樣可以用更短的時間得到結果,「許多人會試圖在這次疫情中保持謹慎,比如說自我隔離,而這種方式將使疫情持續很長一段時間,直到出現可解釋的結果。」


尼爾·艾亞爾。圖據《自然》雜誌 

在艾亞爾看來,「人類挑戰」並不違背倫理,儘管他也承認,任何自願參加這項研究的人“看起來都好像都缺乏理性決策的能力,或者一定是誤解了知情同意書”,但他同時強調,“很多重要的決定都只是源於人們的無私”,而且,即使從自私的角度來看,參與這樣的研究實際上也是一種潛在的理性行為。

艾亞爾認為,首先,年輕群體損害風險較低,且通過每天或更頻繁地檢查志願者的感染情況,並在發現感染後立即為其提供最好的治療,對志願者們而言,也是一種變相的獲益,「對一些人來說,相比冒著可能被感染的風險在家等待,然後試圖依靠一般的衛生保健系統,參加這項研究甚至可能更安全。」


義大利克雷莫納市,一名醫護人員在ICU門外安慰夥伴。圖據NBC新聞  

這個被科學界批駁為「激進」的人最終得出了這樣一個結論:“正如我所說,儘管這項研究有風險,它也消除了風險;凈風險雖然不清楚,但也不是特別高。”

>>>世衛:科學須依據證據,沒有捷徑可走

當地時間3月27日,世衛組織總幹事譚德塞在日內瓦表示,新冠肺炎疫苗研製至少還需要12至18個月,「我們必須依據證據,沒有捷徑可走。」


 

新冠病毒3D模型。圖據NBC新聞 

按照陳薇團隊公佈的臨床試驗設計,其第一批受試者的首次觀察點為注射疫苗28天,即4月16日。這就意味著,如果首批受試者在4月16日後化驗結果都比較理想的話,就可以啟動II期臨床。按照II期臨床6個月的觀察期來測算,陳薇團隊的候選疫苗最快將於11月左右完成II期臨床觀察。

與此同時,據外媒體披露,Moderna疫苗I期臨床試驗預計在6月初結束。有業內人士分析稱,除了長期不良反應以外,其他結果,包括短期不良反應和抗體產生情況,不出意料應該會在9月前公佈。

除了中美兩國「尖子生」團隊的比拼,世衛組織統計的全球現有的44個新冠疫苗研發項目,也有望緊隨其後啟動臨床試驗。僅以我國為例,與陳薇團隊同時入選國家新冠病毒重點項目的共有8個,全面覆蓋滅活、重組蛋白、mRNA、DNA、重組病毒載體五種研發路線,大部分研發團隊4月份都能完成臨床前研究,啟動臨床試驗。


  

3月27日,英國牛津大學招募18-55歲之間的志願者以測試名為「ChAdOx1 nCoV-19」的候選新冠疫苗。截圖自推特

此時,也許有人會問,國內疫情都快結束了,花錢花力氣研發疫苗還有意義嗎?事實上,在這個全球化時代,面對全球性的突發公共衛生事件,沒有哪個國家能夠置身事外,也沒有哪個國家能夠獨善其身。我們只能儘可能防範疫情反向輸入,而研發出疫苗,才能徹底安心。

而中國能成為此次疫苗研發競跑中的「尖子生」,也恰恰是因為對SARS、MERS、伊波拉不懈研究,陸續積累的經驗和智慧讓我們能越來越快地應對新興病毒。

毫無疑問,疫苗是人類唯一能以最小代價、最安全方式和最有效結果戰勝新冠病毒的途徑。疫情提醒我們,無論哪國率先研發出疫苗,都應秉承人類共同體意識,相互支持,全球共享,才能獲得此次阻擊戰的真正勝利。但願這些臨床試驗早日成功,惠及人類,給肆虐的新冠病毒以迎頭痛擊。