中國基礎研究重大突破,從此西方人不再比中國人更了解中國人。
內地《科技日報》2日報道,北京大學人民醫院教授高占成團隊和中國科學院北京基因組研究所(國家生物信息中心)研究員康禹團隊,利用山西省洪洞縣民何忠(化名)不到20毫升的血液樣本,完成世界首次從端粒到端粒的中國人全基因組,獲得包括Y染色體在內的高品質真實人類二倍體、以及完整無間隙的全基因組參考序列(44+XY)。中國工程院院士、哈爾濱醫科大學黨委書記張學評價,此為中國乃至世界里程碑式的事件成果。
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「唐堯」基因組相關研究成果發表在《基因組蛋白質組與生物信息學報》上。科技日報圖片
Y染色體是人類24條染色體中最後一個完成測序的。美國國家人類基因組研究所圖片
因為這個採樣點位於山西省臨汾市——幾千年前堯帝建立的古唐國遺址附近,研究團隊將該參考基因組命名為「唐堯」。
「唐堯」基因組相關研究成果發表在《基因組蛋白質組與生物信息學報》上。科技日報圖片
報道說,人類基因組圖譜早已公布,如今普通人的基因組也很容易被測出來。為何「唐堯」基因組會被評價為里程碑式的事件,這一基礎研究領域的突破意味著什麼?
1、現有人類參考基因組用於中國人有偏差
這是一項由臨床應用需求催生的基礎研究。
過去幾十年,北京大學人民醫院呼吸與危重症醫學科主任高占成的主要工作是接診來自全國各地的呼吸科疑難雜症患者。他帶領團隊首次診斷出多例孤兒肺病,如彌漫性肺淋巴管瘤病、肺泡蛋白沉積症等。
諸多案例豐富了他的醫學實踐,但也給他帶來了診療困惑。不少疾病綜合症在不同種族人群中的臨床表現存在不小的差異。
「目前所有的腫瘤、遺傳病等測序診斷報告,均根據美國主導的GRCh37/38為人類參考基因組序列來判定正常或變異。」高占成說,GRCh37/38是來自多個人類個體基因組序列嵌合而成的一套基因組,主要來源是非洲和歐洲人。它不但不完整、錯誤多,而且難以代表中國乃至亞裔族群。
以遺傳性肺囊性纖維化為例,這種病在歐美白人中表現為跨膜氯離子轉錄因數突變導致的功能缺失。但在中國患者中,該轉錄因數突變的發生率要小得多。
「預測疾病風險和診療時,對於亞洲人種而言,僅對照現有參考組,可能會產生較大的偏差。」高占成說,這種偏差還會影響靶向藥物的研發。
2003年,國際知名藥廠阿斯利康在全球率先研發成功表皮生長因數受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)——吉非替尼,適用於存在表皮生長因數受體(EGFR)基因突變的非小細胞肺癌患者。
隨後的研究發現,EGFR基因突變存在明顯的種族特異性。中國和東亞種族不吸煙肺腺癌患者的突變率明顯高於歐美白人患者。
「目前的主流觀點認為,不同人種基因組之間的差別只有千分之一。但從臨床實踐來看,實際差別可能遠大於這個數字。」高占成說,「所以,我們有必要構建中國人自己的參考基因組。」但對於一個臨床醫生來說,這是個全新且較難攻克的課題。
「唐堯」課題組高占成團隊。科技日報圖片
2、為中國人基因組研究提供更準確的座標系
何忠何許人?為什麼何忠的基因組就可以稱為參考基因組?
康禹說,選擇合適的樣本是第一步。悠久的歷史、多樣的地理氣候環境,塑造了中華民族獨特的遺傳多樣性。「唐堯」基因組是研究的起點,因此決定從人數最多的漢族開始。
「構建中國人自己的參考基因圖譜,目的是為了更好地服務現代醫學應用,所以樣本需要更好地代表現代中國人的基因組特徵。」康禹說,最終他們確定的樣本來自一名現在生活在山西省洪洞縣一個古老村莊的健康男青年——何忠。
這個地區是明代洪洞移民,即歷史上有名的「大槐樹」移民的起點。600多年前的這場遷徙持續了近半個世紀,大量移民遍佈中國各地,有些進入東南亞。「我們認為何忠的基因組有望成為現代漢族人群的代表。」高占成說。
根據祖源分析,「唐堯」基因組的絕大部分為東亞人群特徵。「這個樣本的Y染色體的分型在中國除了新疆、西藏等地外都有廣泛分佈,極具代表性。」康禹說。
「唐堯」 基因組提示了中國人和歐洲人基因組水準的顯著差異。對照國際科學團隊「端粒到端粒(T2T)」聯盟於2022年發佈的新版本人類參考基因組T2T-CHM13,「唐堯」顯示出11%差異序列和5%差異基因。
中國科學院院士陳潤生說,「唐堯」彌補了漢族高品質基因組的空白,完整的中國人基因組序列的發佈,也將改變以往認為不同人種基因組之間只有千分之一區別的認知。
「唐堯」課題組康禹團隊。科技日報圖片
3、用兩年時間完成國際領先的品質標準
配置最先進的測序儀器和最精幹的研發人員,「唐堯」項目以最快速度啟動。僅用了不到兩年時間,2023年8月,項目組獲得何忠的完整無間隙高品質基因組序列。
Y染色體是人類24條染色體中最後一個完成測序的。美國國家人類基因組研究所圖片
4、避免「西方人比中國人更了解中國人」的尷尬
「這是中華民族群體遺傳學研究的一個新起點。」中國科學院北京基因組研究所原副所長于軍說,「接下來,我們將推進其他有代表性的個體參考基因組測序,並開展不同民族等群體的測序,最終我們希望能啟動全民基因組測序工程。」
專家認為,中國要加快構建中國人自己的基因組研究「座標系」的步伐。
20多年前,在人類基因組計劃基礎上,美國正式提出全新的大科學計劃——精準醫學計劃。該計劃最終目標是測定每一個人的基因組,也稱為「全民基因組計劃(All of Us研究計劃)」。2022年,該計劃研究項目公佈了第一批近10萬人的全基因組測序數據供研究人員使用。數據包括身高、體重和血壓等基礎資料和調查資料,例如關於參與者的人口統計資料、生活方式和總體健康狀況的資料。
高占成說,一旦美國的全民基因組計劃完成包括500萬美籍華人在內基因組測序,完全有可能形成「別人比我們自己更了解中國人基因組」的局面。
近年來,國際科學家聯合成立了人類泛基因組聯盟(HPRC),試圖建立更精準完整的世界主要人群的參考基因組,了解世界人口的多樣性。去年5月,HPRC製作的首個人類泛基因組參考草圖在《自然》發布,納入了全球47個樣本,其中包括3例中國南方漢族樣本。
張學關注到一個現象:基因組領域最主要的兩個國際聯盟——國際人類泛基因組聯盟、國際T2T基因組聯盟,其中的重要成員都是來自歐美的大學和研究所,中國研究機構和實體並不在內。
「這種形勢下,建立中國人自有的高品質參考基因組是防止被『卡脖子』的關鍵一步。」張學說。
「接下來我們將對『唐堯』進行進一步的解析和注釋,讓它能更好地應用於臨床。」康禹說,我們希望基於自己的參考基因組發展出服務華人的靶向測序、基因組分析和診療技術,並推動未來的新藥研發。
5、亟待構建中國人自己的基因組技術體系
受訪專家預計,T2T-CHM13以其完整性和高品質,有望逐漸取代目前正在使用的GRCh38參考基因組。
陳潤生和中國檢驗檢疫科學院體外診斷試劑所副所長黃傑均建議,在新舊參考基因組交接之際,中國應建立國家標準,推廣使用「唐堯」作為中國人群基因組研究和臨床應用中測序和分析的標準物質和參考基因組,不再使用歐洲人的參考基因組來定義中國人的遺傳變異。同時,在此基礎上建立中國人基因組學知識框架和應用技術體系。
于軍等科學家認為,要實現上述目標,中國人類基因組研究亟待進一步加強頂層設計和規劃。「由誰來測,給誰用,資料安全如何保障,這些問題都需要系統研究。」
毛拍手
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茅台集團原董事長高衛東受賄罪判處無期徒刑。此前,他經貴州省紀委監委調查,「喪失理想信念」,「甘被『圍獵』」,並在被留置前對抗審查,多次串供。而在《貴州衛視》的專題片中,他流淚懺悔,希望人們以他為鑒,「千萬不要步我的後塵」。
高衛東曾稱自己有「軟骨病」和「富貴病」。影片截圖
「貴州高院」消息,2月2日,貴州省六盤水市中級人民法院一審公開宣判貴州省煤田地質局原黨委委員、局長高衛東受賄一案,對被告人高衛東以受賄罪判處無期徒刑,剝奪政治權利終身,並處沒收個人全部財産;對高衛東受賄所得及其孳息依法予以追繳,上繳國庫。
貴州衛視於上年曾播出電視專題片《一嚴到底——貴州正風肅紀反腐》,在第一集《嚴明政治紀律》,高衛東出鏡懺悔。據專題片披露,高衛東在被留置前大肆對抗組織審查,與商人、朋友多次串供,為掩蓋事實,甚至模擬審訊演練。
此前,經貴州省紀委監委調查,高衛東喪失理想信念,搞政治攀附;長期違規打高爾夫球和接受宴請,搞權色交易、錢色交易,長期沉溺賭博、多次嫖娼;甘於被「圍獵」,利用職務上的便利為他人謀取利益,非法收受巨額財物。
資料顯示,高衛東生於1972年,曾任貴陽市副市長,貴州省交通廳黨委書記、廳長,貴州茅台酒廠(集團)有限責任公司黨委書記、董事長,貴州省煤田地質局黨委委員、局長等職務。
高衛東被全國人民熟知應該始於2020年3月,彼時,他由貴州省交通運輸廳廳長、省交通運輸廳黨委書記轉戰商場,接任貴州茅台酒廠(集團)黨委書記、董事長一職。但僅僅1年零5個月之後(2021年8月),高衛東便離開茅台,轉任貴州省煤田地質局。
2022年5月13日,貴州省紀委監委網站首次披露,高衛東涉嫌嚴重違紀違法,目前正接受貴州省紀委省監委紀律審查和監察調查;同年12月14日晚間,高衛東被開除黨籍、開除公職。
貴州省紀委監委網站截圖
貴州省紀委監委網站指出,經貴州省委批准,貴州省紀委省監委對高衛東嚴重違紀違法問題進行了立案審查調查。經查,高衛東喪失理想信念,背弃初心使命,對党不忠誠、不老實,搞兩面派、做兩面人;無視組織原則,搞政治攀附;信仰缺失,熱衷迷信活動;處心積慮對抗組織審查。
同時,高衛東無視中央八項規定精神,長期違規打高爾夫球和接受宴請,謀求特殊工作、生活保障待遇。搞權色交易、錢色交易。違規攤派費用。不正確履行職責造成不良影響。道德敗壞,生活極度腐化,長期沉溺賭博、多次嫖娼。紀法底綫失守,甘於被「圍獵」,利用職務上的便利為他人謀取利益,非法收受巨額財物。
鑒於高衛東嚴重違反黨的政治紀律、廉潔紀律、群衆紀律、工作紀律和生活紀律,構成職務違法並涉嫌受賄犯罪,且在黨的十八大後不收斂、不收手、不知止,其違紀違法性質惡劣,情節嚴重,應予嚴肅處理。
依據《中國共産黨紀律處分條例》《中華人民共和國監察法》《中華人民共和國公職人員政務處分法》等有關規定,經貴州省紀委常委會會議研究並報貴州省委批准,决定給予高衛東開除黨籍處分,由貴州省監委給予其開除公職處分;將其涉嫌犯罪問題移送檢察機關依法審查起訴,所涉財物隨案移送。
據最新專題片披露,2022年1月,貴州省紀委省監委對高衛東涉嫌違紀違法問題立案審查調查,而在被採取留置措施前,高衛東曾大肆對抗組織審查。
當得知省紀委到某高爾夫球場調查其打高爾夫球相關情况,高衛東曾多次找來與他長期一起打高爾夫球的商人朋友串供,試圖掩蓋長期與商人打高爾夫球,且從來沒有支付過打球費用的事實。
據貴州省紀委省監委工作人員介紹,僅就打高爾夫球的問題,高衛東就串供多達十餘次。只要感覺自己收受那個商人財物的問題可能暴露,他立馬會和相關人員進行串供。
比如商人姚某某涉嫌其他案子被調查,交代曾送給高衛東財物,在調查結束後,此人轉告了高衛東。隨後,高衛東兩次與他串供,並按照姚某某的陳述向組織交代了問題,把巨額受賄的事實瞞了下來。
此外,2022年4月,高衛東擔心他通過妻哥梁某某收受商人金某賄賂的事暴露。為掩蓋這個事實,他和二人串供商量對策,甚至還對梁某某進行模擬審訊演練,直到他認為回答滿意為止。那些他認為家裏說不清來源的東西,比如收受的酒、衣服、手錶、包,就叫親朋好友打了幾個包轉移到他們家裏。
在鏡頭面前,高衛東說:「隨著我職務的晋升,面對的誘惑增大,逐步地確實是就忘記了本該有的初心和使命。最後就出現了精神空虛、思想缺鈣這種情况,從而就導致了行動上的‘軟骨病’和‘富貴病’,具體來講,‘軟骨病’就是見錢就收,沒有底綫;‘富貴病’就是喜歡和商人老闆比吃講穿,最後越滑越遠。」
對財富的追求,讓高衛東喪失了正常的標準。高衛東透露,前期在小河區工作期間(2000年10月~2006年9月,曾任貴陽市小河區副區長)主要是現金,到後期目標又轉向了更大的對象,比如房屋。高衛東稱,自己都有兩三套房子,但還想和老闆一樣去住洋房、住別墅,不知收斂,所以到後期都是和老闆談收受高附加值、高額度的物品。
在專題片中,高衛東流著泪懺悔:「希望更多的人以我為鑒,千萬不要步我的後塵。這種痛苦不是一個『悔恨』能說清楚的。一個普通人家正常的相聚吃飯,現在對我來說,都是一種遙不可及的幸福。」
高衛東在鏡頭前流淚懺悔。影片截圖
需要指出的是,作為各方爭奪的香餑餑,高衛東前就職單位貴州茅台自然是吸引力十足,內含的「油水」驚人。
此前,昔日茅台「掌門」袁仁國便是前車之鑒,包括袁在內的茅台集團及其子公司已有10多位高管落馬被查處。2021年9月23日,貴州省貴陽市中級人民法院一審公開宣判袁仁國受賄案,對袁仁國以受賄罪判處無期徒刑,並處沒收個人全部財産。經審理查明:1994年至2018年,袁仁國先後利用擔任貴州省茅台酒廠高管等職務上的便利,為他人在獲得茅台酒經銷權、分戶經銷、增加茅台酒供應量等事項上提供幫助,非法收受他人給予的財物共計折合人民幣1.129億餘元。
2020年初,貴州茅台進入高衛東時代,在其履職期間,貴州茅台業績保持增長勢頭,但營收及淨利潤增速逐漸放緩。
根據定期財報顯示,2016年-2019年期間,貴州茅台營業收入分別為401.6億元、610.6億元、771.99億元和888.54億元,同比增幅分別為20.06%、52.07%、26.43%和15.10%;同期,貴州茅台淨利潤分別為167.2億元、270.8億元、352億元和412.06億元,同比增幅分別為30%和17.05%。
高衛東主政茅台首年(2020年),貴州茅台營業收入和淨利潤分別為979.93億元和470.2億元,同比增幅分別降至10.29%和13.33%。2021年上半年,貴州茅台實現營業收入507.22億元,同比增長11.15%;實現淨利潤246.54億元,同比增長9.08%,淨利潤增速近五年來首次不足兩位數。
2020年10月,貴州茅台陷入「捐贈風波」,當時,該上市公司公告了一則總額高達8.2億元的捐贈事項。隨即引發衆多中小投資者的强烈不滿,紛紛質疑其捐贈的合法性,貴州茅台未經股東大會授權,擅自捐款,屬違規操作,損害了中小股東的權益。
在向上交所、證監會等實名舉報貴州茅台「非法捐贈」的同時,近200名茅台中小投資者甚至將貴州茅台起訴至仁懷市人民法院。2021年2月9日晚間,貴州茅台公告宣布,此前8億捐款事項終止。
此外,高衛東在貴州茅台任職期間,還因多個事項引起爭議。
2020年6月,貴州茅台召開2019年年度股東大會,這是高衛東就任以來的首個年度股東大會,備受外界關注。坦率來講,歷年茅台年度股東大會都是各路投資者「朝聖」之旅,而參會的另外一個重要原因便是能够花1499元買到貨真價實的飛天茅台。回溯2019年茅台股東大會,現場登記參會股東一度達超過2000人。
需要指出的是,2020年之前的股東大會,茅台現場參會股東可平價購得「1箱普飛+2瓶生肖」,但在2020年大會取消現場售酒活動,首次改為禮盒裝,核心産品只能得到「1瓶普飛+1瓶生肖」,並且還得搭配另外6款茅台系列酒一同銷售。
2020年12月16日,高衛東在貴州茅台醬香系列酒全國經銷商聯誼會上表示,公司2020年預計可完成醬香系列酒銷量2.95萬噸,實現含稅銷售額106億元,同比增長4%。會後,上交所下發對高衛東予以監管關注的决定,稱其違反上交所相關規定,貴州證監局也對高衛東採取出具警示函措施的决定。
高衛東另一項舉措則引起了茅台酒價的大漲。為儘量减少流通環節,引導開瓶消費,最大程度保障消費者的飲用需求,2021年,茅台集團出台「拆箱令」。
根據茅台銷售公司規定,「2021年1月1日起,茅台專賣店系統每月將80%的飛天茅台酒按照1499的價格拆箱售賣,廠家會不定期到店裏檢查拆箱售賣的情况以及箱子數量」。隨後,茅台將拆箱賣的比例進一步提高至100%,並且要求100%保留紙箱。然而「拆箱令」進一步導致了市場的瘋狂。
據多方數據顯示,拆箱令實施以後,2021年度53度飛天茅台原裝整箱的市場價格,曾一度從2800元/瓶上升至約3500元/瓶;而2021年度53度拆箱散瓶飛天茅台市場價格亦從2300元/瓶,一度上升到3000元/瓶。原本,茅台想通過强制拆箱售賣提高茅台酒的流通效率,打擊炒貨囤貨行為,但在實際市場中,整箱茅台價格反而被炒了起來,甚至連茅台原箱紙箱都被炒到數百元一個。
2021年底,隨著高衛東的離任,茅台新任董事長丁雄軍多次在公開場合釋放改革信號,稱「讓茅台酒回歸到合理市場價格」。針對營銷體制和價格體系,丁雄軍打出一系列組合拳:廢除「拆箱令」,上綫數字營銷APP「i茅台」,推出虎年生肖茅台、珍品茅台、茅台1935、100ml飛天茅台等新品,跨界茅台冰淇淋等。