港大化學系李祥教授團隊研發ATAC抑制劑 精準抗非小細胞肺癌

由香港大學（港大）化學系李祥教授率領的研究團隊，聯同深圳灣實驗室及清華大學在表觀遺傳藥物研發取得突破。團隊成功研發出首款能精準鎖定並抑制細胞關鍵「基因開關」複合物ATAC的化學抑制劑，為治療非小細胞肺癌提供了全新策略。成果已刊登於國際頂尖期刊《自然-化學生物學》 (Nature Chemical Biology)，並正申請多項國際專利。

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組蛋白化學標記猶如基因的燈掣
在我們的細胞中，DNA像電線一樣纏繞在稱為組蛋白的結構上，形成染色質。組蛋白上可以加上或去掉一些化學標記，這些標記就像「燈的開關」，控制基因是啟動還是休眠。其中，組蛋白乙醯化是一種重要的「開啟」訊號，讓基因活躍起來。這個過程主要是由組蛋白乙醯轉移酶（HATs）催化添加。ATAC複合物（乙醯轉移酶複合物）是其中一種重要的「基因開燈器」，會啟動與細胞生長和DNA複製有關的基因。

在非小細胞肺癌等癌症中，ATAC複合物的活性異常升高，導致大量致癌基因不正常的啟動，尤如癌細胞的「燈」一直亮着，腫瘤細胞不斷生長和擴散。然而，在不影響其他複合物功能的前提下，選擇性抑制這一特定複合物，一直是藥物研發領域的重大挑戰。

精準鎖定 ATAC 的「獨特零件」
過去的藥物嘗試抑制 ATAC 複合物中的催化亞基 GCN5，因為它負責加上乙醯化標記，是 ATAC 啟動基因的關鍵。但 GCN5 不只存在於 ATAC，還是其他多種複合物的重要組成部分。當藥物抑制 GCN5 時，這些正常複合物的功能也會被同時阻斷，導致正常細胞受影響，引發較大的副作用。因此，要做到只針對 ATAC 而不干擾其他複合物，一直是藥物研發的重大挑戰。為了實現對ATAC複合物的選擇性抑制，李祥教授團隊另闢蹊徑，創新地瞄準了ATAC複合物特有的一個亞基—YEATS2蛋白。

透過結構導向的藥物設計，團隊研發出一種高效且高選擇性的YEATS2抑制劑（命名為LS-170）。此抑制劑能特異性結合YEATS2的「辨識區域」（乙醯化賴氨酸辨識域），阻止其將ATAC複合物錨定在染色質上，等於把整個複合物「移走」，顯著降低其介導的組蛋白乙醯化水平，令它無法再啟動致癌基因。

抑制劑LS-170在腫瘤中的作用以及對腫瘤生長的抑制效果圖 — 在動物模型中，使用 LS-170 可顯著減少腫瘤體積與轉移，顯示其具備強大抗癌潛力。(圖片擷錄自相關期刊)

高效抑制腫瘤生長和轉移
在非小細胞肺癌細胞系及動物模型中，LS-170抑制劑顯示出高效抑制腫瘤生長與轉移的效果。值得注意的是，YEATS2基因在肺癌、卵巢癌、胰臟癌等多種實體腫瘤中都常見擴增(基因複製數增加)，這意味著該策略有望應用在更多癌症的治療中。

本研究首次利用化學手段，精確解析並抑制特定組蛋白乙醯轉移酶複合物功能，揭示了ATAC複合物在維持腫瘤基因轉錄網絡中的特殊作用，同時為開發其他高選擇性的表觀遺傳藥物提供了全新思路。

論文通訊作者之一李祥教授說：「在這項研究中，我們不僅開發了一種強效且高度特異性的腫瘤抑制劑，更重要的是，我們揭示了一種全新的標靶策略——能夠從多個共享同一催化核心的表觀遺傳複合物中，精準抑制其中一個特定複合物的功能。這項策略為開發高選擇性、針對特定複合物的藥物開闢了嶄新前景，有望為人類疾病治療帶來突破性變革。」。

研究團隊
這項跨領域合作由港大化學系李祥教授主導，聯同港大藥理及藥劑學系汪衛平教授、深圳灣實驗室李歆研究員及清華大學李海濤教授共同完成。港大李祥組博士後研究員劉莎、伍胤橋、汪衛平博士生劉金鑷，以及清華李海濤組博士生姚欣儀為共同第一作者。

香港大學工程學院研究團隊近日取得一項重要科研突破。他們成功透過機械拉伸技術，令氮化鎵材料的發光顏色實現從「紫外光到藍光」的動態調控。這項技術為未來的先進功率電晶體、光電元件、射頻元件以及微型發光二極管顯示器，提供了全新的半導體材料調控方案。

圖示氮化鎵塊體微加工製成單晶微橋。左上為加工前塊體材料；右上為微橋樣品；下圖呈現拉伸測試過程，顯示樣本斷裂前可達6.8%超大彈性應變。港大圖片

實現高達6.8%彈性形變

研究由機械工程系陸洋教授領導，團隊利用微納加工技術，將單晶氮化鎵材料製成微小的橋狀結構。透過精密機械拉伸，使材料產生高達6.8%的彈性形變，其抗拉強度達到約11 GPa。這展現了尺寸效應帶來的非凡彈性變形能力，為深度應變工程開拓了新的發展空間。

圖示氮化鎵塊體微加工製成單晶微橋。左上為加工前塊體材料；右上為微橋樣品；下圖呈現拉伸測試過程，顯示樣本斷裂前可達6.8%超大彈性應變。港大圖片

發光波長從紫外偏移至可見光

這種物理拉伸不僅沒有損壞材料，反而成功將氮化鎵的發光顏色從原本不可見的紫外光，逐步轉變為肉眼可見的藍色光。在原位力學拉伸結合陰極射線發光系統的實驗中，研究人員實時監測應變過程中的光學特性變化。當拉伸程度達到3.9%時，發光顏色已實現明顯轉變，氮化鎵的帶隙從3.41 eV連續紅移至3.08 eV，發光波長相應從紫外光區進入可見光區。在最大應變條件下，帶隙可進一步降至2.96 eV，波長從約365 nm偏移至420 nm。

應變固定氮化鎵微機械器件應用展示。右上CL光譜測試顯示，當器件鎖定於約3%拉伸應變時，發光帶隙由3.42 eV顯著紅移至3.34 eV。港大圖片

具可逆性與「鎖定」結構設計

氮化鎵是2014年諾貝爾物理學獎藍光LED的核心材料，過去科學家需要透過添加不同化學元素來調節發光顏色。而這次港大的研究展示了一種純物理的調控方法，其獨特之處在於「可逆性」——當撤去拉伸力時，材料會恢復原狀，發光顏色也隨之回到原本的紫外光。這種發光特性隨應變狀態完全可逆的動態調控方式，有別於傳統需要改變材料化學成分的方法。

研究團隊還設計了一種微型機械結構，能夠將拉伸狀態「鎖定」。透過鎖定約3%的拉伸應變，該元件成功實現了發光波長從363nm到371nm的穩定紅移，在不需要持續外力的情況下保持此應變發光狀態，這項設計讓技術更具實際應用價值。未來，這項技術有望應用於微型顯示器、智能照明，甚至生物感測等領域。

這項研究成果已發表於國際頂級物理學期刊《物理評論X》，文章標題為「Deep Elastic Strain Engineering of Free-Standing GaN Microbridge」。

- 核心技術：透過機械拉伸實現氮化鎵材料發光顏色從紫外光到藍光的動態調控。

- 關鍵數據：拉伸產生高達6.8%的彈性形變；抗拉強度約11 GPa；帶隙可從3.41 eV降至2.96 eV。

- 技術特點：調控過程完全可逆；設計了可「鎖定」拉伸狀態的微型機械結構。

- 應用前景：為先進功率電晶體、光電元件、微型LED顯示器、智能照明及生物感測等領域提供新方案。