2021 年 12 月 13 日，天津市疾控中心公佈，確認從 1 例境外輸入感染者的呼吸道標本中檢出 Omicron 突變株。這也是中國內地首次發現 Omicron。
不僅是中國內地和香港，Omicron 從去年 12 月席捲全球。據 Our World in Data 統計，截至 3 月 26 日，全球新冠疫苗已接種了 111.6 億劑，卻依然沒能防住 Omicron 帶來的猛烈衝擊。內地公眾號丁香園追踪了Omicron的流行和疫苗的效用。
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港大研究團隊公佈了復必泰和科興疫苗對 Omicron 的真實世界保護效力。
剌針曾有文章指Omicron出現後，全人類大流行會在不久的將來結束。
比較Delta 康復者(左)血清的中和實驗結果，和 Omicron 康復者(右)血清的中和實驗結果。Cell、NEJM論文圖片
明顯的免疫天花板。
氣管、支氣管、肺的淋巴結。
腋下淋巴組織。
當年的FluMist 黏膜疫苗廣告視頻截圖。
Omicron：開端還是結束？
3 月 22 日，香港大學醫學院召開疫情新聞發佈會，預測已有 440 萬市民被感染，並預計四月底每日新增會降至 1000 例以內。此外，研究團隊還公佈了復必泰和科興疫苗對 Omicron 的真實世界保護效力，這個結果已在網絡上廣泛流傳。
港大研究團隊公佈了復必泰和科興疫苗對 Omicron 的真實世界保護效力。
先講輕症。以接種3針計，對於 20～60 歲人群，接種3針復必泰和科興疫苗防輕症、中症感染的保護效力分別為 71.5% 和 42.3%。對於60 歲以上人群，接種3針復必泰和科興疫苗防輕症、中症感染的保護效力分別為 71.6% 和 50.7%。
再講重症。對於 20～60 歲人群，接種3針復必泰和科興疫苗後防重症、危重症的保護效力為98.5%和98.5%，而60歲以上人群，接種3針復必泰和科興疫苗後防重症、危重症的保護效力為98%和97.9%，
再講死亡。以60歲以上人群計，接種3針復必泰和科興疫苗後預防死亡的保護效力為98.1%和98.3%，在這個類別科興還輕微高過復必泰疫苗。(詳情見附圖)
一個簡單結論，只要你去接種3針疫苗，無論打復必泰或科興，對重症和死亡都有98%保護率，即是重症和死亡率只有2%，這已是很高的保護，兩種疫苗的保護力非常接近。以香港80歲或以上人群計，感染新冠死亡率高達15%，接種3針疫苗就可以大幅降到2%。所以未接種夠3針疫苗人士要趕快接種。
但對免於輕症感染而言，無論哪種疫苗對 Omicron的保護效果都明顯弱於在對抗原始毒株時的表現。
英國衛生安全局 3 月 2 日在NEJM上發表了相似的結果。接種兩針 BNT162b2 復必泰疫苗後的 2 到 4 周，對抗 Omicron 有症狀感染的保護效力為 65.5%，但接種 25 周以後效力會降至 8.8%。接種第3針加強針後的 2 到 4 周，保護效力是 67.2%，但在 10 周以後效力也會下降至 45.7%。
類似的情況也包括康復者的再次感染。卡塔爾醫療機構 2 月 9 日在NEJM上發表通訊，曾感染原始毒株和 Alpha 株的感染者在康復後的 10 個月內，防 Alpha 株和 Delta 株感染的保護效力分別為 90.2% 和 92.0%，但防 Omicron 株感染的效力僅為 56.0%。
在確定 Omicron 毒株的致病性弱於 Delta 毒株之後，有一種聲音開始出現，認為Omicron 將成為一種「減毒活疫苗」，讓未接種疫苗的人群可以通過感染 Omicron 獲得免疫力，並可以由此徹底終結新冠大流行。
這樣的觀點也出現在 2022 年 1 月 19 日刊登於剌針的一篇評論文章中。文章作者提出，根據現在疫情流行情況，屆時全世界 50% 人口將感染 Omicron 突變株，集合了多種突變株突變的 Omicron 突變株的感染可以對其他突變株產生保護力，因此可以幫助全人類建立免疫屏障，預防今後的突變株。
作者的結論是，新冠會持續存在，但全人類大流行（Pandemic）會在不久的將來結束。
剌針曾有文章指Omicron出現後，全人類大流行會在不久的將來結束。
但隨後，世衛總幹事譚德塞在執行委員會上發言駁斥了這一觀點，表示：「那些認為 Omicron 是最後一個突變株，或者疫情已經處於最後階段的觀點，是非常危險的。」
兩項血清學研究也揭示了這一觀點的隱患。
1 月 4 日牛津大學研究團隊在Cell發表的論文顯示，Delta 康復者血清對 Omicron 等毒株的中和能力都很弱。
3 月 23 日奧地利研究團隊在NEJM發文，未接種疫苗、此前也沒有感染過其它毒株的 Omicron 康復者，血清對其它毒株的中和能力也很差。
比較Delta 康復者(左)血清的中和實驗結果，和 Omicron 康復者(右)血清的中和實驗結果。Cell、NEJM論文圖片
左圖是 Delta 康復者血清的中和實驗結果，對 Delta 株平均中和滴度為 703，對 Omicron 株是 27。右圖是 Omicron 康復者血清的中和實驗結果，對 Omicron 株平均中和滴度為 80，對 Delta 株則為 19。
這些研究意味著，Omicron 康復者可以獲得對 Omicron 的中和抗體，但對抗其它突變株的抗體則明顯不足。而 Delta 和 Omicron 不會是新冠病毒的最後兩個突變株，即是感染過Omicron 的康復者，對其他突變病毒保護力不足，「群體免疫論」不能成立。此外，在未接種疫苗的情況下，這些高風險人群即使曾經感染Omicron，仍具有向重症發展的可能性。顯然，把 Omicron 視為「結束大流行的疫苗」，這種觀點存在巨大隱患。
同時，無接種疫苗的Delta 和 Omicron 康復者的中和抗體都明顯弱於三針疫苗接種者和康復後又接種了疫苗的「混合免疫者」。為了應對 Omicron，接種加強針仍是目前最有效手段。
還有免疫天花板的問題。
儘管 Omicron 感染者多數是無症狀和輕症，但一個事實已經擺在我們面前，人類現有的疫苗對抗 Omicron 感染的能力很差，保護時長也不夠令人滿意，疫苗難以阻擋病毒向免疫低下人群的蔓延。
正如上文所舉的案例，接種疫苗後的免疫反應會隨時間逐漸消退。接種第3針疫苗雖然能進一步提高免疫水平，但繼續增加接種次數不會讓免疫水平無限上升，它們的作用只是在免疫水平下跌後，再把免疫水平拉回到第3針後的巔峰狀態。
這個現象被 Nature 雜誌的新聞形容為單一一種疫苗的「免疫天花板」。中山大學報道的北京生物第4針試驗結果，和以色列研究團隊報道的 mRNA 疫苗第4針試驗結果都出現了這一現象。這個現象也同樣出現在流感疫苗和很多動物實驗階段的疫苗中。
明顯的免疫天花板。
我們到底需要什麼樣的加強針？
目前，人類所擁有的所有新冠疫苗都是針對原始毒株研發的。按照原計劃，如果沒有突變株的出現，第3針會很好地防止原始株的感染，我們可以推遲第4針第5針的接種時間。
然而，Delta、Omicron 等的出現改變了局面。使用原始毒株疫苗對抗突變株，接種間隔很難拉長。如果目標是想要防止感染，最糟糕的情況是每隔一段時間就需要接種一劑疫苗。
那麼，我們能否通過預測突變株來更換疫苗序列？
實際上，這一設想暫時還無法實踐。雖然每年更換流感疫苗毒株確實已經是常態，但這是由於流感病毒已在人類社會存在了比較長的時間，更換的流程主要是挑選近幾年出現的毒株來替換舊毒株，而這個流程目前還無法移植到新冠疫苗上。
洛克菲勒大學病毒學家 Paul Bieniasz 在接受Nature雜誌採訪時表示，幾個月前科學界預測下一個的流行毒株是由 Delta 繼續突變出來的毒株，但最終流行起來的是與之非常不同的 Omicron。
考慮到 Delta 和 Omicron 免疫原性的巨大不同，如果當時推進研發 Delta 疫苗，在 Omicron 流行起來時這些努力可能會白費。
美國抗疫權威安東尼福奇博士和同事今年 1 月在NEJM上撰文表示，諸多事實都暗示著新冠病毒已經很難被消滅，它將會長期地局部爆發和週期性爆發，現有的疫苗局限性已經體現出來，我們需要更廣譜更持久的新一代疫苗。
最好的新冠疫苗，一定是打針嗎？
脊髓灰質炎、乙肝、麻疹等病毒的疫苗擁有長達十年甚至幾十年的保護效力，相比之下，所有呼吸道病毒的疫苗都不夠長效。正如本文開頭列舉的保護效力統計，一些新冠疫苗保護感染的效果甚至不如康復患者產生的免疫反應持久。
一個猜想也由此誕生——肌肉注射的疫苗真的是對抗呼吸道病毒的最優答案嗎？我們能否讓疫苗「模擬」呼吸道病毒自然感染的過程？
肌肉注射和呼吸道感染，最大的區別就是免疫反應發生的位置不同。
新冠病毒主要感染呼吸道。感染發生後，天然免疫細胞首先被激活，抗原遞呈細胞攜帶著抗原向離感染部位最近的淋巴結遷移，那裡是 T 細胞和 B 細胞的「大本營」。
離呼吸道最近的淋巴結主要是支氣管相關淋巴組織，T 細胞和 B 細胞被激活和擴增後，會離開淋巴結，前往感染部位即呼吸道，對抗病毒。
清除感染後，一些 T 細胞和 B 細胞會形成記憶 T 細胞和記憶 B 細胞，大部分記憶細胞會回到脾臟和淋巴結等免疫器官或隨血液循環流遍全身，其中一類記憶細胞則會永久地駐紮在感染部位，構成阻斷新冠病原體再次入侵的第一道防線。
氣管、支氣管、肺的淋巴結。
當肌肉注射疫苗時，離免疫部位最近的免疫細胞「大本營」則是腋下淋巴結。
同樣，抗原遞呈細胞攜帶疫苗裏的抗原從肌肉組織遷移到腋下淋巴結，激活 T 細胞和 B 細胞，然而這些細胞雖然會隨血液循環全身流動，但並不會長期駐紮在呼吸道中，因此無法形成卓越的呼吸道黏膜免疫記憶。
所以，即使疫苗能夠在全身誘導較強的免疫記憶，但卻不足以完美地保護呼吸道免受感染。
腋下淋巴組織。
今年 1 月，美國弗吉尼亞大學首次提供了相關證據。研究者分別檢測了疫苗接種者的外周血和支氣管肺泡灌洗液，發現相比於外周血來說，在支氣管肺泡灌洗液中很難檢測到記憶 T 細胞和 B 細胞。
此外，疫苗接種者呼吸道中的中和抗體水平也弱於康復患者。這表明，在保護感染方面，疫苗可能不如康復患者。美國、英國和卡塔爾超百萬人的研究結果也證實了這一點。
通過鼻黏膜途徑進行免疫的疫苗，可能是能夠有效預防感染的理想疫苗，但黏膜疫苗的發展並不順利。
目前，全球唯一一款獲批上市的黏膜疫苗是阿斯利康子公司 MedImmune 於 2003 年獲批的流感減毒疫苗 FluMist，這罕見的成功也這意味著黏膜疫苗在開發過程中會面臨著很多挑戰，比如鼻腔中的黏液和纖毛等物理和化學屏障會降低黏膜疫苗的遞送效率，另外還有佐劑的選擇和免疫耐受等技術性問題需要克服。
當年的FluMist 黏膜疫苗廣告視頻截圖。
對於新冠黏膜疫苗，全球目前已有超過十項進入臨床階段，中國的康希諾吸入式腺病毒疫苗和萬泰生物的鼻噴病毒載體疫苗均已進行到 III 期臨床試驗。
作為新冠疫苗加強針，耶魯大學的黏膜疫苗動物實驗結果相繼被紐約時報和時代週刊報道。近日，康希諾公佈的吸入式疫苗加強針結果也在志願者中展示出了不俗的潛力。因此，基於免疫學原理和動物實驗中的出色結果，黏膜疫苗很有可能是未來提升疫苗防感染保護率的策略之一。這種疫苗對輕症的保護率要比肌肉注射疫苗好。
除了接種策略，免疫反應持久性以及如何誘導廣譜的免疫反應以應對層出不窮的突變毒株，都是未來需要面臨的挑戰。
好消息是，多項研究結果已從康復者體內分離得到了廣譜的中和抗體，這些抗體不僅能中和 Delta 和 Omicron 等突變毒株，甚至能中和 SARS 冠狀病毒和 SARS 相關蝙蝠冠狀病毒。
這些廣譜抗體識別的區域有可能是 Sarbecovirus 亞屬病毒的保守區域，如果能夠通過設計疫苗來誘導健康人產生這樣的抗體，將成為解決上述所有問題的重要策略之一。新冠大流行不會在短期內結束，Omicron 也可能不會是最後一個突變株，更持久更廣譜的新一代疫苗仍是該領域內未來5到10年亟待解決的最重要的科學問題。
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