港大醫學院有重大發現，揭示循環小細胞外囊泡細胞信號通路導致肝癌腫瘤轉移，有望為肝癌帶來新治療策略。
肝癌是香港第5大常見癌症和第3大癌症致死原因， 香港大學李嘉誠醫學院（港大醫學院）臨床醫學學院病理學系任蕙蘋教授帶領的團隊日前有重大發現，首次揭示循環小細胞外囊泡（small extracellular vesicles, sEVs）細胞信號通路導致肝癌腫瘤轉移，此項突破性的發現有望為肝癌帶來新的治療策略，而研究結果已刊登在《先進科學》（Advanced Science）。
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港大醫學院揭示循環小細胞外囊泡細胞信號通路，為肝癌帶來新的治療策略。研究團隊成員包括：（左起）黃允祈、任蕙蘋教授及鄭思強博士。
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肝癌是一種動脈多血管性腫瘤，腫瘤微環境中循環小細胞外囊泡（sEVs）會驅動肝癌生長。血管生長增快，便會令癌細胞更易進入血液循環系統，並向外擴散，從而導致腫瘤轉移。越來越多的證據表明，sEVs在調節血管生成的信號傳導中發揮重要作用。因此，闡明sEVs調控肝癌血管生成的機制有望促進開發新的治療策略。
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蛋白組學分析顯示，與對照組相比，肝細胞癌（最常見的原發性肝癌）在病人循環sEVs中的血管性血友病因子（vWF）表達水平，會隨著肝癌腫瘤分期發展而上調。肝癌病人循環sEV-vWF的顯著上升，提示sEV-vWF具備成為肝癌非入侵性診斷標誌物的潛力。研究團隊還發現晚期肝癌病人循環sEVs催生腫瘤發展與轉移會被抗 vWF 抗體抑制，證明sEV-vWF在肝癌中的關鍵作用。
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源自肝癌細胞、富含高濃度vWF的sEVs能顯著促進血管生成、腫瘤內皮細胞黏附以及血管通透度。與此同時，内皮細胞釋放的生長因子，反過來亦能促進癌細胞的生長和運動。團隊的研究揭示了由sEV-vWF介導的腫瘤和内皮細胞之間的互相促進作用。通過肝癌小鼠模型，觀察到sEV-vWF介導的血管生成作用促進肝癌的生長甚至轉移。
港大醫學院揭示循環小細胞外囊泡細胞信號通路，為肝癌帶來新的治療策略。研究團隊成員包括：（左起）黃允祈、任蕙蘋教授及鄭思強博士。
團隊進一步通過移植了肝癌患者組織的小鼠模型，將晚期肝癌病患者一線藥物索拉菲尼結合抗vWF抗體或厄達替尼（pan-FGFR抑制劑）一併使用，證實治療效果遠勝於單用索拉菲尼。結果表明阻斷sEVs介導的癌細胞與內皮細胞間的胞間通訊，有望成為治療肝癌的新方案。
港大醫學院臨床醫學學院病理學系任蕙蘋教授表示：「癌症病人的治療選擇有限，了解肝癌發展的分子基礎將為治療肝癌提供新見解及對策。在這項研究中，我們辨識了晚期肝癌病人的循環sEV攜帶的vWF在誘導血管生成方面的關鍵角色。研究不僅發現了sEV-vWF所產生的促癌作用以及其分子基礎，更發現阻斷腫瘤微環境中的胞間通訊是治療肝癌的新策略。」
香港大學李嘉誠醫學院(港大醫學院)臨床醫學學院兒童及青少年科學系研究團隊發表一項突破性研究，首次利用基因組學方法，分析逾50 萬名個案的神經精神疾病數據及 14 萬宗兒童受虐經歷，揭示兒童虐待與多種神經精神疾病之間的因果鏈。研究證實，童年經歷受虐的人士，其終生罹患思覺失調症的風險增加高達五倍，並指出虐待會透過行為模式、認知能力及基因組改變，顯著增加多種精神疾病風險，為制定更精準的早期干預和預防策略提供關鍵的科學依據。研究成果已刊登於國際期刊《英國精神病學雜誌》(按此瀏覽期刊文章)。
世界衛生組織將兒童虐待列為全球公共衛生挑戰，涵蓋身體虐待、心理虐待、性侵犯和疏忽照顧等多種形式。香港的情況同樣令人關注，根據社會福利署數據，新呈報的兒童虐待案件由 2020 年的940 宗急升至2024年的 1504 宗，增幅達六成。有研究指出，受虐兒童在成長過程中更容易出現社交問題、專注力不足、違規及攻擊行為，但這些警號往往被忽視，若未能及時識別及介入，問題可能惡化，甚至演變成嚴重精神疾病，為社會帶來沉重的醫療與經濟負擔。香港將於 2026 年 1月實施《強制舉報虐待兒童條例》，突顯社會對兒童保護的迫切性。
研究團隊整合了英國生物樣本庫(UK Biobank)和精神基因組學聯盟( Psychiatric Genomics Consortium)的大型公共基因組數據庫，分析了高達 50 萬人的神經精神疾病數據以及超過 14 萬人的兒童虐待經歷數據，成功在兒童虐待與多種神經精神疾病之間建立了一條清晰的因果鏈，並精準識別出增加精神疾病風險的關鍵因素和基因標記。
研究結果指出，兒童時期遭受虐待會大幅增加多種精神疾病的風險:受虐者罹患思覺失調症的風險增加五倍;專注力失調及過度活躍症風險高達九倍;而重度憂鬱症風險也增加近一倍。在生物層面，研究發現兒童虐待會在基因組留下「DNA甲基化」的表觀遺傳學標記，這種標記會受到環境、生活習慣甚至心理壓力影響，兒童虐待就是其中一個危險因素，能在基因上留下長期的「標記」。研究人員從數千個標記中鎖定十個異常位點，分布在九個關鍵基因附近，其中 CLU、MAPT和HNRNPK 三個基因與神經退化性疾病(如阿茲海默症、柏金遜症及其他認知障礙)密切相關，揭示兒童虐待可能影響精神疾病與神經退化疾病的共同生物途徑。
港大醫學院臨床醫學學院兒童及青少年科學系臨床副教授鍾侃言醫生指出:「過去的研究主要依賴長期追蹤和問卷調查，但這些方法容易受到生活環境、社會背景等混雜因素干擾，難以準確評估兒童虐待的長遠影響，導致政策制定和臨床干預缺乏有力依據。港大醫學院團隊首次採用基因組學和表觀遺傳學方法，以客觀方法分析兒童虐待如何影響大腦與基因表達，並找出可干預的關鍵因素，為預防和治療提供科學基礎。」
他續指:「我們的研究證明，童年受虐能在基因層面留下長期標記，並影響與神經退化疾病相關的基因，透過識別 DNA甲基化 標記，未來有望開發針對高風險人群的早期生物標誌物篩查，甚至探索全新的藥物治療靶點，從源頭降低疾病風險。我們希望這項研究能成為一個起點，接下來我們將運用同樣嚴謹的研究方法，系統性地研究虐待、忽視、家庭困境等各類成長逆境，全面解析其總體危害與長遠影響，推動社會正視成長逆境對精神健康的深遠影響。」
同一學系系主任張耀輝教授亦表示:「這項研究提供有力證據證明，基因組醫學的應用範疇已不再局限於罕見疾病。通過採用證據等級僅次於隨機對照試驗的嚴謹方法——孟德爾隨機化，我們的基因組學研究團隊成功揭示兒童虐待與常見神經精神疾病之間的因果關係。這項突破性研究不僅改變傳統對基因組學的認知，更顯示基因組學能夠為兒科和公共衛生領域中普遍而富有挑戰性的問題，提供可靠且可行的科學見解。」
研究亦顯示，兒童虐待的影響不僅直接造成心理傷害，還會透過三類因素進一步增加罹患精神疾病的風險:第一類是成癮行為，包括吸煙、長時間使用螢幕以及濫藥;第二類是認知能力，如執行功能、智力水平和風險承受能力;第三類則是社會經濟條件，例如教育程度。鍾侃言醫生指出:「不同精神疾病受到這些因素影響的程度各異，但這些因素都是可干預的，若能在成長過程中改善行為、提升認知能力並提供教育支持，能有效降低精神疾病風險。儘管如此，由兒童虐待所導致的長期表觀遺傳標記，位於與神經退化疾病相關的基因附近，且可能難以逆轉。因此預防虐待仍是保護兒童最根本的措施。」
此研究由港大醫學院臨床醫學學院兒童及青少年科學系臨床副教授鍾侃言醫生領導。其他合作夥伴包括同一學系的麥駿宇博士、碩士畢業生黃穎婷及博士生鄧昕，以及港大醫學院公共衛生學院助理教授趙潔教授。
鍾侃言醫生（前左）表示，由兒童虐待所導致的長期表觀遺傳標記，位於與神經退化疾病相關的基因附近，且可能難以逆轉，因此預防虐待仍是保護兒童最根本的措施。
由鍾侃言醫生（左三）領導的研究團隊，揭示兒童時期遭受虐待會大幅增加多種精神疾病的風險。
