浸大學者研發多功能化合物 可治療阿茲海默症

香港浸會大學研究人員領導的一項研究顯示，一種名為F-SLOH的多功能有機化合物，具備治療早期阿茲海默症的潛力。研究團隊發現，該化合物能抑制大腦神經細胞的澱粉樣蛋白β（Aβ）聚積，並降低tau蛋白過度磷酸化及神經炎症，可改善阿茲海默症的病理特徵，這項研究成果已發表於國際學術期刊《Redox Biology》。

研究顯示， 化合物F-SLOH對治療早期阿茲海默症具有很好的潛力。浸大圖片

由浸大中醫藥學院副院長及教學科研部教授李敏、理學院化學系教授黃文成，以及中醫藥學院教學科研部研究助理教授Iyaswamy Ashok等組成的研究團隊，致力尋找阿茲海默症的嶄新治療和診斷方法。他們證明一種名為F-SLOH的化合物，能降低阿茲海默症小鼠大腦神經細胞內Aβ的異常聚積、tau蛋白過度磷酸化水平和神經炎症，並改善阿茲海默症小鼠的學習和記憶能力。

F-SLOH是由黃文成團隊合成的多功能花青素探針，用於檢測蛋白質和肽等生物物質。它的特點包括能實時顯示大腦中的Aβ聚積、極佳的穿透血腦屏障能力以及低生物毒性。以往的研究顯示，F-SLOH能抑制多種Aβ異常聚積，同時在體外細胞實驗中，對Aβ異常聚積所產生的神經毒性提供大腦神經保護作用。

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為評估 F-SLOH治療阿茲海默症的成效，研究人員向一組轉基因阿茲海默症小鼠注射或餵飼F-SLOH。組織病理學和生物化學分析研究顯示，接受F-SLOH治療的小鼠，其海馬體與大腦中的Aβ寡聚體（即其中一種Aβ）和Aβ斑塊沉積物（即Aβ團塊），比沒有接受F-SLOH治療的對照組阿茲海默症小鼠顯著減少。研究人員還發現，F-SLOH可以降低產生Aβ的澱粉樣前體蛋白水平，並降低tau蛋白的磷酸化水平。為轉基因小鼠進行的大腦免疫印跡分析，也發現F-SLOH治療組的澱粉樣前體蛋白及其代謝物水平，顯著低於對照組。

在對接受F-SLOH治療的阿茲海默症轉機因小鼠進行的其他實驗中，研究人員把可溶性和不可溶性tau蛋白從小鼠的腦組織樣本中分離出來。結果顯示，經F-SLOH治療的AD小鼠大腦中不可溶性tau蛋白水平顯著降低，而這種蛋白是形成神經纖維纏結——導致阿茲海默症的其中一個重要病理特徵。在第一項實驗中，小鼠被訓練在水迷宮中游泳，游至一個浮台並記着它的位置。浮台移除後，研究人員觀察小鼠能否回憶並游至接近浮台原來的位置。與對照組相比，以F-SLOH 治療的轉基因阿茲海默症小鼠在浮台原來位置游弋的時間較長，較能記住浮台的位置，顯示其記憶力得到改善。

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在第二項實驗中，團隊向在封閉盒子裏的小鼠播放一個聲音訊號，再從盒低向其腳部發出瞬間的輕微電擊。翌日小鼠被放回沒有電擊的盒子，當研究人員向牠們播放相同的聲音訊號，牠們會因害怕被電擊而繃緊不動。與對照組相比，採用 F-SLOH治療的轉基因阿茲海默症小鼠繃緊不動的時間較長。兩項實驗的結果顯示，接受F-SLOH治療的阿茲海默症小鼠，其記憶力比對照組優勝，表明 F-SLOH能改善阿茲海默症小鼠的記憶及認知功能。研究還發現，F-SLOH透過激活轉錄因子 EB，降解Aβ 異常積聚、降低tau蛋白過度磷酸化水平和澱粉樣前體蛋白及其代謝物。 轉錄因子 EB 是「自噬-溶酶體通路」的主要調節因子，該途徑是降解細胞內老化的大分子蛋白包括Aβ聚集體等細胞內代謝產物的主要機制。

李敏表示，患上阿茲海默症的患者隨着病情發展，會失去自我生活管理能力，需要長期接受護理。隨着香港人口的老化，阿茲海默症的患病率將會進一步增加，故有迫切需要研發新藥物，以治療或減緩阿茲海默症的惡化。是次研究顯示F-SLOH這種化合物，對於治療早期阿茲海默症具有很好的潛力。黃文成表示，這項研究首次提供體內動物實驗的證據，表明F-SLOH是一種有效的藥物，在阿茲海默症小鼠模型中，能針對性治療多種神經退行性病理學的變化。這些研究發現能為人類診斷和治療阿茲海默症發揮重要的推動作用。

研究顯示， 化合物F-SLOH對治療早期阿茲海默症具有很好的潛力。浸大圖片

香港浸會大學領導的研究團隊取得重大突破，首次發現以藥物抑制小鼠腦部的一種蛋白酶，可逆轉由老化和肥胖引發的記憶力衰退和認知缺陷。是次發現為開發治療人類認知障礙和神經退化性疾病的新型藥物，提供了新方向。

香港浸會大學領導的研究團隊取得重大突破，首次發現以藥物抑制小鼠腦部的一種蛋白酶，可逆轉由老化和肥胖引發的記憶力衰退和認知缺陷。Getty設計圖

以往的研究認為，老化和肥胖與神經發炎加劇有關，而神經發炎會導致大腦的記憶中心——海馬體功能失調，包括喪失記憶及其他認知缺陷。相關治療方案的研究一直集中於減輕神經發炎，惟結果並不理想，很大程度在於神經發炎只是導致認知退化的眾多因素之一。

由浸大中醫藥學院教學科研部教授王凱亮教授領導的研究團隊，發現小鼠和人類的神經炎症均會提高一種名為「膜1型基質金屬蛋白酶」（MT1-MMP）的蛋白酶在海馬體的活躍程度。團隊亦發現，即使小鼠神經炎症的情況不變，單是提高MT1-MMP在海馬體的活躍程度，亦會影響小鼠的記憶和認知能力。

研究人員在小鼠模型中，以基因方法阻斷或下調MT1-MMP，並以多項測試評估小鼠的記憶和學習能力。結果顯示，當年老小鼠的MT1-MMP水平降低後，其表現與年幼小鼠相若。研究人員還發現，施用一種MT1-MMP化學抑制劑可改善年老小鼠的學習和記憶力，且未見毒性。

研究團隊進一步在肥胖小鼠使用MT1-MMP化學抑制劑進行測試，結果顯示其學習與記憶能力均有改善。這些實驗結果證明，MT1-MMP有潛力成為針對老化與肥胖相關認知退化的治療標靶。

研究人員亦揭示了MT1-MMP損害腦功能的機制。他們發現，MT1-MMP會破壞海馬體細胞表面名為「GPR158」的受體。這些受體被破壞後，對於維持記憶與認知功能至關重要的蛋白質「骨鈣素」便無法有效運作，因而影響學習和記憶。

浸大中醫藥學院教學科研部教授王凱亮教授（左）領導的研究團隊，為開發治療認知障礙和神經退化性疾病的新型藥物，提供了新方向。圖右為浸大中醫藥學院教學科研部研究助理教授Pallavi Asthana博士。

浸大研究團隊的成果已刊登於國際科學期刊《Cell Discovery》。王凱亮教授表示：「我們的研究首次證明，與老化和肥胖相關的認知障礙，均由與MT1-MMP相關的機制主導。MT1-MMP抑制劑能有效改善認知功能障礙，且沒有發現任何毒性，顯示出具潛力發展成安全有效的藥物治療方案。我們的研究更顯示，MT1-MMP是多種與年齡相關的疾病，包括神經退化、肥胖、糖尿病，以及動脈粥樣硬化的潛在治療標靶。」

展望未來，研究團隊正致力推動MT1-MMP抑制劑的臨床開發，為因老化、肥胖或相關疾病而出現認知退化的患者，提供新的治療選擇。