香港浸會大學領導的研究團隊取得重大突破，首次發現以藥物抑制小鼠腦部的一種蛋白酶，可逆轉由老化和肥胖引發的記憶力衰退和認知缺陷。是次發現為開發治療人類認知障礙和神經退化性疾病的新型藥物，提供了新方向。
香港浸會大學領導的研究團隊取得重大突破，首次發現以藥物抑制小鼠腦部的一種蛋白酶，可逆轉由老化和肥胖引發的記憶力衰退和認知缺陷。Getty設計圖
以往的研究認為，老化和肥胖與神經發炎加劇有關，而神經發炎會導致大腦的記憶中心——海馬體功能失調，包括喪失記憶及其他認知缺陷。相關治療方案的研究一直集中於減輕神經發炎，惟結果並不理想，很大程度在於神經發炎只是導致認知退化的眾多因素之一。
由浸大中醫藥學院教學科研部教授王凱亮教授領導的研究團隊，發現小鼠和人類的神經炎症均會提高一種名為「膜1型基質金屬蛋白酶」（MT1-MMP）的蛋白酶在海馬體的活躍程度。團隊亦發現，即使小鼠神經炎症的情況不變，單是提高MT1-MMP在海馬體的活躍程度，亦會影響小鼠的記憶和認知能力。
研究人員在小鼠模型中，以基因方法阻斷或下調MT1-MMP，並以多項測試評估小鼠的記憶和學習能力。結果顯示，當年老小鼠的MT1-MMP水平降低後，其表現與年幼小鼠相若。研究人員還發現，施用一種MT1-MMP化學抑制劑可改善年老小鼠的學習和記憶力，且未見毒性。
研究團隊進一步在肥胖小鼠使用MT1-MMP化學抑制劑進行測試，結果顯示其學習與記憶能力均有改善。這些實驗結果證明，MT1-MMP有潛力成為針對老化與肥胖相關認知退化的治療標靶。
研究人員亦揭示了MT1-MMP損害腦功能的機制。他們發現，MT1-MMP會破壞海馬體細胞表面名為「GPR158」的受體。這些受體被破壞後，對於維持記憶與認知功能至關重要的蛋白質「骨鈣素」便無法有效運作，因而影響學習和記憶。
浸大中醫藥學院教學科研部教授王凱亮教授（左）領導的研究團隊，為開發治療認知障礙和神經退化性疾病的新型藥物，提供了新方向。圖右為浸大中醫藥學院教學科研部研究助理教授Pallavi Asthana博士。
浸大研究團隊的成果已刊登於國際科學期刊《Cell Discovery》。王凱亮教授表示：「我們的研究首次證明，與老化和肥胖相關的認知障礙，均由與MT1-MMP相關的機制主導。MT1-MMP抑制劑能有效改善認知功能障礙，且沒有發現任何毒性，顯示出具潛力發展成安全有效的藥物治療方案。我們的研究更顯示，MT1-MMP是多種與年齡相關的疾病，包括神經退化、肥胖、糖尿病，以及動脈粥樣硬化的潛在治療標靶。」
展望未來，研究團隊正致力推動MT1-MMP抑制劑的臨床開發，為因老化、肥胖或相關疾病而出現認知退化的患者，提供新的治療選擇。
研究人員周三表示，驗血或可預測看似健康的長者，未來五至十年內會否出現阿茲海默症病徵。
有關資訊可能令人安心或恐懼，但目前這是一種潛在工具，可透過識別高風險人士並將其納入阿茲海默症治療或預防策略研究，以加速藥物研發。
資料圖片：2003年10月7日，紐約州水牛城大學神經解剖學博物館展出一個受阿茲海默症影響的人腦。(美聯社圖片/David Duprey) AP圖片
目前已有大型臨床試驗正測試某些藥物能否預防或至少延緩病情，若其中任何一種成功，醫生將需要一種簡便方法，判斷誰應嘗試這些藥物。
這項新研究的科學家強調，現時健康人士尋求所謂的p-tau217測試仍言之尚早，該測試目前用於協助診斷出現認知問題的人士是否患有阿茲海默症或其他疾病。
研究的資深作者、麻省總醫院布里格姆神經科學研究所的Reisa Sperling醫生強調：「等到你可以潛在做些甚麼的時候再去檢測。現階段這不會改變我會建議別人做甚麼。我仍然會告訴他們飲食均衡、睡眠充足、多做運動並保持活躍。」
新研究結果顯示，體內p-tau217水平極高的沒有病徵長者，五年內出現認知障礙的風險為38%。十年內，該風險增至78%。
這項研究刊登於《美國醫學會雜誌》，並在倫敦舉行的阿茲海默症協會國際會議上發表。
Sperling醫生指出，目前尚不清楚阿茲海默症的確切成因，但其標誌性特徵是阻塞大腦的澱粉樣蛋白斑塊和殺死神經元的tau蛋白纏結。p-tau217測試測量一種tau蛋白，其水平與澱粉樣蛋白斑塊的積聚量相關，並可提供有關纏結的線索。
麻省總醫院布里格姆團隊分析了2,684名長者的數據，這些長者在參與一些長期阿茲海默症研究時身體健康，並在參與時接受p-tau217驗血及每年認知檢查。從2004年最早參與研究到去年，約有478人出現認知障礙。
p-tau217水平極低的研究參與者，在五至十年內出現認知障礙的風險同樣較低。
預測阿茲海默症存在一個難題：許多人體內有高水平的澱粉樣蛋白斑塊，但從未患上認知障礙症。一個主要理論是，澱粉樣蛋白積聚在某個時間點會觸發異常tau蛋白形成纏結，導致病徵出現。
Sperling醫生表示，驗血數據提供了一些新線索。雖然不同中等水平的p-tau217預示著漸進式風險，但只有極高水平似乎與該臨界點的其他證據相關。
她指出：「這是一個澱粉樣蛋白和tau蛋白在大腦中積聚的漸進過程，而這種血液生物標誌物正告訴你，你在這個過程中進展到甚麼程度。」
沒有參與這項研究的科學家對其表示讚揚，但也提出了一些謹慎的理由。其中之一是，只有一小部分研究參與者被追蹤了整整十年，因此對十年風險估計的信心低於五年風險估計。
聖路易斯華盛頓大學的Suzanne Schindler醫生和賓夕法尼亞大學的David Wolk醫生在《美國醫學會雜誌》發表的一篇評論中指出，預測也可能受到其他因素影響，例如長者可能因其他原因死亡，或患有心臟相關問題，可能導致血管性認知障礙症而非阿茲海默症。
Schindler和Wolk（前者亦研究p-tau217的預後潛力）寫道，驗血「尚未精確到足以指導個人化預後」。不過，他們表示這項新工作「提供了關鍵的一塊拼圖」。
鳳凰城班納阿茲海默症研究所的Jessica Langbaum表示：「已經有人前來表示『我想要這個驗血。我有阿茲海默症家族史』」，她目前強烈不鼓勵這種做法。
Langbaum補充說：「這些發現相當有力」，而預測性驗血將「非常重要」，但前提是正在進行的研究最終能找到一種藥物，可在病徵出現前幫助人們。
（美聯社）
