上海康諾生物科技公司（Immunocan）今日公布，已成功利用其專有MASIRT®（跨物種大規模原位替換技術）平台，在兔子內源性免疫球蛋白基因座上，原位替換了兆鹼基（Mb）規模的人類免疫球蛋白基因片段。
基因型鑑定證實，人類序列已實現靶向、單一步驟替換。傳統轉基因方法通常依賴隨機整合，但MASIRT®技術則可在內源性基因座上精確編輯大型人類基因片段，同時保留其結構組織及調控元件。
MASIRT®工程化人源化兔子平台用於全人源抗體發現 AP圖片
這次里程碑將康諾生物的基因工程能力由小鼠擴展至兔子，為建立以兔子為基礎的人類抗體發現平台奠定基礎，並展示了MASIRT®技術的跨物種適用性。
與小鼠相比，兔子具有獨特的免疫反應及抗體庫。牠們能產生針對在齧齒動物中免疫原性較低，或在不同物種間高度保守的表位抗體，有望擴大針對難處理靶點的序列及表位多樣性。
源自兔子的抗體亦可識別人類及小鼠蛋白質共享的保守表位。若經實驗證實，這種交叉反應性可支持在野生型小鼠模型中進行藥效研究，有望減少對靶點人源化動物的需求。
這些特性對離子通道、轉運蛋白及其他多跨膜蛋白等複雜靶點尤其有價值，這些靶點通常呈現有限的可及表位。以兔子為基礎的人類抗體發現，可為傳統方法難以解決的靶點提供新機會。
這次兔子研究的里程碑，建基於康諾生物已建立的小鼠產品組合，包括用於全人源抗體的ImmuMab®、用於通用輕鏈抗體的ImmuMab Light®，以及用於重鏈抗體的ImmuMab Heavy®。
這些平台透過雜交瘤及噬菌體展示技術、單B細胞篩選，以及基於次世代測序（NGS）及單細胞測序的克隆家族挖掘，支持抗體發現。一個典型項目可產生數百至數千個靶點結合的全人源抗體序列，用於先導物識別及臨床前候選物提名。
康諾生物已與全球超30間製藥公司建立合作夥伴關係，當中包括跨國企業。透過結合其已建立的小鼠平台及正在開發的兔子模型，公司旨在擴大抗體多樣性，並為平台合作夥伴關係及許可合作創造新機會。
這次跨物種策略亦支持康諾生物的人工智能（AI）抗體發現工作。其人源化小鼠平台已產生數億個數據點，為訓練、評估及改進AI模型提供寶貴資源。結合小鼠及兔子的實驗數據，可幫助AI模型從更廣泛的序列—功能關係中學習，支持未來的表位預測、序列設計及可開發性評估。這些能力將需要針對實驗結果進行迭代訓練及驗證。
康諾生物將繼續評估引入人類基因片段的完整性、重排及表達，透過繁殖確認種系傳遞，並評估不同靶點類別的免疫功能及發現性能。
公司亦計劃探索支持重鏈抗體（HCO）、通用輕鏈抗體（CLC）及多特異性抗體發現的兔子模型。這些工作旨在擴大難處理靶點的選擇，並支持未來AI模型的開發。
這次成功實現兆鹼基規模的替換，標誌著康諾生物跨物種工程項目的一個重要里程碑，為更廣泛的抗體發現應用及未來合作奠定基礎。
康諾生物於2020年成立，專注於基因編輯技術，以替換動物體內的免疫球蛋白可變區基因，從而開發能夠產生全人源抗體及其他創新模式的基因工程模型。公司向全球藥物研究夥伴提供抗體發現平台，目標是為人類疾病開發更安全、更有效的治療方法。
（美聯社）
