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蝙蝠這種「一代毒王」是如何練成的? 它們為何帶新型冠狀病毒但自己卻不 生病?

博客文章

蝙蝠這種「一代毒王」是如何練成的? 它們為何帶新型冠狀病毒但自己卻不 生病?
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蝙蝠這種「一代毒王」是如何練成的? 它們為何帶新型冠狀病毒但自己卻不 生病?

2020年01月27日 18:12 最後更新:19:21

新型冠狀病毒全國擴散,科學家極度懷疑這種新冠狀病毒的宿主又是蝙蝠,透過第三方動物攜帶者把病毒散發出去。

金庸小說《倚天屠龍記》的明教的青翼蝠王韋一笑,以鬼魅般的輕功,震懾五大派。但蝙蝠其實更似《飛狐外傳》中的毒手藥王,可以到處播毒。

蝙蝠是播毒之王。

蝙蝠是播毒之王。

到底蝙蝠為什麼會攜帶這麼多病毒呢?

蝙蝠是翼手目動物,也是哺乳動物中唯一的空軍。牠們晝伏夜出,分佈遍於全世界,在熱帶和亞熱帶地區蝙蝠最多,是動物中僅次於嚙齒目動物的第二大類群,數量佔了哺乳動物的五分之一!

山洞中的蝙蝠大量群居容易傳染病毒。

山洞中的蝙蝠大量群居容易傳染病毒。

動物學家考證,往往一個小小洞穴,就可能藏有上萬隻蝙蝠。廣西地區一個洞裡,甚至棲息著起碼一千萬隻蝙蝠,等如武漢的人口。對研究病毒的學者來說,蝙蝠的地位也十分特殊。因為它們已經在地球上已經生存了 8800 萬年,幾乎和恐龍同時代,比人類更早,蝙蝠這種哺乳類動物,可以在地球上存在這麼久,自然是一種進化的強者。

近年大出鋒頭的病毒如 SARS(沙士)、MERS(中東呼吸綜合症)、伊博拉病毒、狂犬病病毒、瑪律堡病毒、亨德拉病毒、尼帕病毒,以及本次武漢肺炎的新型冠狀病毒,自然宿主都是蝙蝠。

為什麼蝙蝠帶毒而不被感染?

蝙蝠因為大量群居而易傳染病毒,但要成為一代毒王,首先要自己不被毒死。

科普名著《槍炮病菌鋼鐵》講過「不死族」的生存之道:想要獲得永生,只需把損壞的零件拋棄,換上新零件即可。衰老的細胞被及時替換,那麼事實上等於永遠不死,自然界有某種水母就具有這能力。但是我們人類隨著細胞的分裂,會自然走向衰老,因為分裂會導致很小的基因出錯,而這些細小的出錯,累積起來就變成了一些糟糕的細胞變異,最終導致癌細胞的出現。在哺乳動物中,小體型的蝙蝠卻50歲的高壽,以種族計蝙蝠「幾乎」具備永生的能力。簡單邏輯是病毒的宿主首先要自己不死,才有機會把病毒傳播出去。

首先,蝙蝠吃著昆蟲和果實,幾乎沒有什麼天敵。其次,雖然它們是溫血的,但是除了冬眠會降低體溫到環境一致以外,它的體溫很多時在 40℃。因為蝙蝠的線粒體活性較其它哺乳動物高,大量三磷酸腺苷(ATP)被消耗,自然體溫升高,由於病毒不喜高溫,蝙蝠的體溫間接增加了牠們對病毒的抵抗力,減少了蝙蝠體內的病毒豐度。

一般來說,蝙蝠這種高體溫和超高的新陳代謝率,應該更容易得癌症吧?起碼高頻率的細胞分裂總會帶來基因損傷。但是奇跡就是出現了,蝙蝠還識玩「DNA 修復」。

蝙蝠的高體溫和高代謝和飛行有關。牠作為得天獨厚會飛的哺乳動物,令牠覓食和逃避危險的能力大增,但飛行需要大量能量,同時出現高體溫和高代謝,細胞在高速代謝時會出現DNA損傷,積少成多可以致命。但蝙蝠進化出DNA 損傷修復的基因很不同尋常,修復 DNA 損傷的能力很高。也就是說,飛行造成的代謝率升高,更容易產生 DNA 損傷,在長期的進化中,蝙蝠通過提升 DNA 損傷修復能力來抵抗。

蝙蝠渾身是毒,牠進化出另一種特能是對感染的炎症反應較低。在人類和其他動物中,感染病毒後會引起高度炎症,例如提升體溫,以及免疫細胞出動打擊病毒,這些炎症反應可以對抗感染,但炎症反應的增加會導致內臟器官的損傷,嚴重時會導致即時死亡(沙士時很多死者死於自身過度反應),長線也會加速衰老和與老齡有關疾病的發生。但是2019年發表在Nature Microbiology上的一項研究顯示,即使在蝙蝠體內的病毒水準很高,其炎症反應蛋白NLRP蛋白仍然相當不活躍,結果導致蝙蝠的炎症反應和內部損傷都減少了,對病原體有更高的耐受性。

另外可以以蝙蝠基因去解釋炎症反應低,蝙蝠細胞內的熱休克蛋白/HSP 本底水準非常高。同時,通過產生 IL-1β 介導炎症反應的炎性小體(inflammasome)的通路中,蝙蝠缺失了 PYHIN 家族的基因。炎症可以導致各種疾病,包括老化和癌症等等。其中,在細胞質中存在 DNA 時會強烈誘導炎症,而幾類炎性小體就是識別細胞質中存在的 DNA 來介導炎症的。所以,蝙蝠相關基因缺失會導致蝙蝠本身的炎症水準很低。

總結一下,就是因為進化上,蝙蝠選擇了飛行,所以它的代謝率會升高,這樣氧化應激水平(指體內氧化與抗氧化作用失衡,傾向於氧化,產生自由基)也會升高,為了對抗飛行帶來的這些結果,蝙蝠在進化上適應了高度的 DNA 損傷修復,這一點的直接後果是蝙蝠的壽命很長,並且很少發生癌症;此外,蝙蝠具有了更強的本底水準的固有免疫應答系統,所以,攜帶病毒的時候很少發病或就是不發病。

蝙蝠帶的病毒如何感染人類?

蝙蝠是成千上萬只聚集在一起的群居動物,族群內反復感染比如狂犬病病毒,可促進對疾病的抵抗力。而蝙蝠身上病毒持續存在可能與低病毒複製有關。這種低水準複製不會刺激起宿主危險的高水準的免疫應答反應,從而允許宿主長期感染,而不出現疾病跡象。但是,蝙蝠的這種特徵,也導致千萬年來,寄生在牠們身上的病毒,也不斷的更新換代,透過基因突變獲得生存。

其中一種病毒突變的原因是離開蝙蝠這個自然宿主,比如通過蝙蝠排出的糞便污染果子,或是牠們吃過果子後汚染了果子,果子狸、駱駝等中間宿主吃了汚染的果子,再傳給人,便可能導致病毒在人群中爆發。內地的研究團隊就發現,中華菊頭蝠 (Rhinolophus sinicus) 中流傳著大量與沙士相關的冠狀病毒,相信菊頭蝠就是致命沙士源頭,傳到果子狸後才傳到人類身上。

中華菊頭蝠是沙士的宿主。

中華菊頭蝠是沙士的宿主。

蝙蝠病毒較易傳人,皆因蝙蝠與人類同屬哺乳動物。進化上,二者的親緣關係不是特別遠。某些遠古留下的病毒可能在人和蝙蝠的細胞上都有相應的病毒受體,給病毒的跨物種跳躍創造條件。這就是為什麼禽流感的病毒不容易對人類進行「升維打擊」,而且即使由動物傳人後也不容易「人傳人」。

蝙蝠可以容忍自身免疫系統遇上病毒後低度運轉,但人類卻不能。因為人體在感染後會通過發熱來啟動免疫系統,一旦免疫系統為抵抗病毒而高度反應,這給人體帶來的害處超過了益處。事實上,感染病毒患者出現的發燒、體內或體外出血等症狀,都是免疫系統過度反應帶來的後果,很多時死亡者是死於過度免疫反應。

同樣的,人體試圖通過發熱等機制來清除病毒的手段,對於來自蝙蝠身上的病毒,完全沒有作用。即便我們持續 40℃ 的高燒,把自己燒成熱鍋,這些病毒也像回到蝙蝠身體這個老家一樣,經常是40度,舒舒服服,輕車熟路。

此時我們看到了一個非常有趣的話題,病毒對其天然宿主肯定是非致命的、甚至是友好的,牠們是互相存的。

病毒傷人,也就可能發生在從天然宿主轉移到非天然宿主上的開始的一段時間,因為病毒和非天然宿主沒有被進化篩選而相容。以天花病毒為例,假如說一直沒出現疫苗進行防治,那隨著時間推移,只要人類不死,那對人的天花病毒與人也會共同進化,導致致命性越來越低,直到有一天,我們也成為蝙蝠一樣,與新的病毒和睦相處。

病毒由蝙蝠傳人,一切只需要時間,但上帝有大量時間。而人類只要不改掉吃野味的習慣,蝠蝙的病毒傳人,會比想像中更容易。




深喉

** 博客文章文責自負,不代表本公司立場 **

中國是日本小林製藥海外第二大市場,多款「網紅」産品在國內大賣。經歷今次紅麴成分保健品事故,消費者是否還會像過去那樣信任這家「百年老字號」?

日本小林製藥22日大阪新聞發佈會上,社長小林章浩落淚致歉。AP圖片

日本小林製藥22日大阪新聞發佈會上,社長小林章浩落淚致歉。AP圖片

3月28日,小林製藥對外表示,服用公司旗下紅麴成分保健品「紅麹膽固醇顆粒」而死亡的病例已達4人。此前一天,這個數字分別爲2死、106人住院。死亡病例具體細節並未公布,「醫生稱是由於腎臟受損」。

東京大學名譽教授Hideaki Karaki認爲,住院人數可能還會在現有基礎上「高出數倍」

小林製藥「紅麹膽固醇顆粒」等3款産品被召回。NHK報道截圖

小林製藥「紅麹膽固醇顆粒」等3款産品被召回。NHK報道截圖

3月22日,小林製藥首次公告稱,有消費者在服用公司旗下含有紅麴成分的保健品後,出現腎臟功能不良的情况,並向包括中國在內的海內外市場召回「紅麹膽固醇顆粒」「以紅麴爲原料的减內臟脂肪+降膽固醇顆粒」「納豆激酶清爽顆粒GOLD」3款産品。

這三款産品都是以含有紅麴成分,可以降低膽固醇爲主要賣點,在日本的普通藥妝店都可以購買。在中國多家電商平台,也有小林製藥官方店鋪在銷售其産品。

小林製藥公告。

小林製藥公告。

據小林製藥中國方面表示,召回産品是因爲「在部分紅麹原料中可能含有非預期的成分」;自主召回的三款産品均未在中國大陸市場上市銷售,相關産品「通過跨境渠道銷往中國大陸」。

有媒體記者以消費者身份諮詢小林製藥在天猫、京東、拼多多的官方客服,對方均表示已下架紅麹膽固醇顆粒,如果在店內購買過的消費者可申請退款退貨。

澎湃新聞報道截圖

澎湃新聞報道截圖

澎湃新聞報道截圖

澎湃新聞報道截圖

另據央視新聞援引日媒報道,2023年小林製藥生産紅麴原料約18.5噸,其中2.4噸自用與保健品生産,餘下約16.1噸銷售給其他食品、妝品企業及批發商等。其中,可能致人健康受損的産品集中在2023年9月之後的批次。

引發服用事故的産品核心成分爲「紅麴」,這是一類常見的食品、保健品原料。在國內,大衆最爲熟知的可能是紅麴酒和紅麴豆腐乳。

由於用途較廣,各國、地區監管部門都對這類原料做出過相關監管要求:比如2022年,歐盟就發布關於紅麴類保健品的管理要求稱,相關産品有效成分的每日攝取量應控制在3毫克以內;在中國,國家藥監局也曾在2010年發布規範要求,紅麴推薦量每日暫定不超過2g。

有從事保健品研發工作的行業人士對內地媒體「36氪」介紹,紅麴有效成分是他汀類藥物類似物,用於保健的作用包括降固醇、降血脂、降壓等。不過,紅麴原料製作爲産品時需要一步發酵過程,産生的次級代謝産物桔青黴素具有腎臟毒性,用量不當可能會産生毒副作用。因此,如果發酵該過程存在污染,可能會出現副作用。但多數情况下,相關産品「基本都是安全的」。由於小林製藥並未對外公布其生産環節,因此究竟是哪一步的問題導致這種原本很安全的原料出現致死案例,仍然很難說。

召回事件發生後,外界詬病小林製藥明明在今年1月中旬就接到醫患報告,發現首個疑似健康危害的病例,但直到2個月後才召回産品,此間「沒有向政府提供任何信息」。

有日本消費者團體代表批評稱,小林製藥公布信息太晚,沒有立即回收問題商品令受害者增加,隱瞞不報的做法是非常不負責任的。據「鳳凰網」,日本社團法人食物溝通指南代表森田滿樹接受採訪說,小林製藥公布得太晚了,這令出現健康問題的人增多,應該在得知有人健康受損時就自主回收(保健品)。

鳳凰網新聞截圖

鳳凰網新聞截圖

小林製藥回應表示,這是因爲確認其紅麴成分産品是否真的存在危害「需要時間」。但目前爲止,小林製藥只確定了已出現的腎病患者病例食用的是「同一批原料製成的産品」,這些産品中可能存在公司未預料到的成分,雖尚未確定該成分是什麽,但並未檢測到桔青黴素。

與此同時,由於公司原料供應廣泛,召回事件波及的主體範圍不斷擴大。

據官方數據,自2021年4月起,日本全國藥店和優購電已出售約100萬件「紅麹膽固醇顆粒」;共有170家公司正在銷售由小林製藥生産的紅麴酵母製成的産品,官方正在考慮是否讓國立健康科學研究所參與調查,確定如何處理這些産品。

據日媒統計,截止26日晚7點,其餘主動召回紅麴酵母成分産品的企業數量已達25家,涉及食品及調味料、酒類等多個領域。

3月27日,第2例死亡事件被披露後,小林製藥在官網發布聲明,死亡事件是否與産品相關正在調查中,並「真誠向遺屬表示哀悼」。

及至目前,相關病例僅出現在日本國內。但召回事件的發生及發酵,或將影響中國消費者對這一日本老牌網紅保健品牌的認可度。

小林製藥工廠。AP圖片

小林製藥工廠。AP圖片

在中國,小林製藥的名字其實算不上家喻戶曉,但這家憑藉利基市場打造爆款單品策略而實現業績騰飛的日本企業,其實是名副其實的「百年老字號」。及至2023年,小林製藥銷售額突破1734.55億日元(約合89.6億港元),同比增長4.3%;營業利潤257.8億日元(約合13.3億港元),實現26年連增。

國內消費者對小林製藥的認知則是隨著海外代購風潮興起而開始的。憑藉這種方式,2015年時,小林製藥在日本面向中國游客的銷售收入就達到了43億日元;近些年,跨境電商的興起,讓小林製藥旗下更多並未在中國開展銷售的保健類産品爲更多國人熟知,如本次召回的3款改善膽固醇類保健品、激素調理産品「生命之母」等。

此外,品牌旗下的一次性使用懷爐系列「暖寶寶」、退熱冷貼系列「冰寶貼」、馬桶清潔産品「波樂清」等,也都是備受中國消費者歡迎的「網紅款」。

小林製藥産品圖示意。圖源:小林製藥官網

小林製藥産品圖示意。圖源:小林製藥官網

强大的購買力在前,中國因此成爲小林製藥近年來急於拓展的海外市場之一。

2017年,小林製藥就開始規劃向中國投資,計劃在3年內斥資300億日元在以中國爲主的海外市場收購當地企業,擴大産品的海外銷售;2018年,小林製藥正式在中國設立製藥總公司的同時,宣布收購中丹製藥,計劃在未來10年內,將藥品品類的在華銷售額提升至40億日元。

從實際表現來看,據小林製藥財務數據顯示,2019年到2023年的五年間,其在中國的銷售收入由84億日元增至136億日元。公司雖並未對具體銷售品類做出說明,但從體量上來看,中國已經成爲小林製藥在美國之外的第二大海外市場。爲進一步擴大銷售,小林製藥持續加碼在華投資。

今年3月中旬,小林製藥在中國的最大生産基地,小林日用品綠色智能化生産基地二期竣工儀式剛剛在合肥高新區完成,主要用於生産醫用退熱貼、一次性取暖片暖寶寶、芳香劑産品等單品,預計達産後年銷售達3.4億元左右。

但在召回事件影響下,國內消費者是否還會向過去那樣信任小林製藥的系列産品,可能要打上一個問號。「36氪」注意到,在一些有紅麴類保健品銷售的綫上平台,有消費者已經在留言稱擔憂這類産品的安全性問題。

有網民在X表示,小林製藥在知情的兩個月內沒有提供相關信息,負有重大責任。

有網民在X表示,小林製藥在知情的兩個月內沒有提供相關信息,負有重大責任。

今次有日媒也在分析召回事件發酵時格外提到,以中國、韓國等爲代表的游客購買需求爲小林製藥的境內收入(指日本)貢獻頗高,由此對其國內業務表現造成影響。

3月27日,小林製藥在官網發布聲明稱,召回事件對業績産生的影響正在審查中。小林製藥將在3月28日召開董事會,3月29日在日本大阪召開記者會。

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