《Nature》研究揭哺乳動物衰老分子藍圖 建立「死亡風險時鐘」或助預測壽命疾病

《Nature》重磅研究揭哺乳動物衰老與死亡分子藍圖，有望建立預測壽命及疾病風險新指標。

《Nature》重磅研究揭哺乳動物衰老與死亡分子藍圖，有望建立預測壽命及疾病風險新指標。資料圖片

《Nature》研究揭哺乳動物衰老共同特徵

近日，一項發表於國際頂尖學術期刊《Nature》的研究引起關注。研究團隊整合小鼠、大鼠、食蟹猴及人類4種哺乳動物、超過25種組織、合共逾11000份轉錄組數據，首次系統性揭示推動哺乳動物衰老與死亡的保守轉錄組特徵。

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建立衰老及死亡風險時鐘　提供分子監測框架

研究不但建立出高精準度、可跨物種及跨組織應用的「衰老時鐘」與「死亡風險時鐘」，更發現這些分子特徵在慢性疾病、細胞損傷，以至胚胎發育早期等不同情境下，均遵循一套統一的「模組化」架構。相關成果為科學界從分子層面量化、監測，甚至日後乾預特定生理系統的衰老進程，提供了重要框架。

這項研究主要由美國 Mass General Brigham 醫療體系的研究團隊主導，通訊作者為該體系的哈佛醫學院教授、遺傳學家 Vadim N. Gladyshev。

衰老機制仍有謎團 研究尋找共同分子規律

衰老是一個伴隨損傷累積、身體功能下降，以及死亡率呈指數式上升的系統性過程。過往研究已顯示，遺傳、飲食及藥物乾預均可影響壽命，但不同因素背後是否存在共通的分子機制，一直未有清晰答案。

建立大型基因表達數據庫 涵蓋多物種多組織

今次研究正是針對這一核心問題展開，研究團隊希望瞭解，在不同物種、不同組織之間，是否存在一套相對保守的分子規則，能夠統攝正常衰老、早衰模型，以至延壽乾預等不同生物學過程。為此，團隊建立了一個龐大的轉錄組，即基因表達數據庫，涵蓋4539份齧齒類動物樣本，包括小鼠及大鼠，以及6626份靈長類樣本，包括食蟹猴及人類。樣本涉及肝臟、大腦、肌肉、血液等多種組織。

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死亡率時鐘可反映壽命干預效果

基於這些數據，研究團隊成功開發出可準確預測個體「分子年齡」的轉錄組時鐘。與只反映時間流逝的「時序年齡時鐘」不同，新建立的「預期死亡率時鐘」能夠整合不同乾預措施對壽命的影響，從而區分短壽模型與長壽干預模型，並具備預測慢性疾病狀態的能力。

發現一：衰老與死亡存在跨物種保守特徵

研究分析顯示，與衰老相關的基因表達變化，在不同物種及細胞類型之間具有高度保守性。研究人員識別出一系列在衰老過程中表達水平一致上升或下降的基因。其中，GPNMB、CDKN1A等基因在衰老過程中表達上調；NREP、COL1A1等基因則呈現下調。值得注意的是，編碼細胞週期抑制蛋白p21的CDKN1A，以及編碼半乳糖凝集素-3的LGALS3，在多個模型中均與死亡率呈現最強的正相關。

功能分析也顯示，炎症反應、干擾素信號及p53通路等會隨衰老而上調；相反，氧化磷酸化、線粒體翻譯及脂肪酸代謝等與能量代謝相關的功能，則會隨衰老而下降。

發現二：衰老並非雜亂無章 而是呈現「模組化」結構

通過基因共表達網絡分析，研究團隊發現，衰老與死亡相關的轉錄組變化並非隨機發生，而是有序地分布於28個功能相對獨立的「模組」之中。每一個模組均代表一個核心細胞子系統，例如炎症及先天免疫、線粒體翻譯及電子傳遞鏈、細胞外基質組織等。研究人員據此進一步建立「模組特異性時鐘」，用以量化特定細胞子系統的衰老速度。

這種模組化視角，讓研究人員不再只是籠統地評估整體衰老，而是能夠更精細地觀察不同生理系統各自的老化程度，為日後針對特定衰老通路進行干預提供新方向。

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發現三：體內及體外損傷均會加速分子衰老

研究也證實，這套死亡率特徵具有相當普遍的適用性。無論是在小鼠體內注射脂多糖，引發急性炎症反應，還是在體外培養環境中，令人成纖維細胞經歷複製性衰老、代謝抑制或γ射線照射，這些「損傷」均能迅速在轉錄組時鐘上反映為「分子年齡」加速。

相反，當細胞經過永生化處理，或被重編程為誘導多能幹細胞時，分子年齡則會出現逆轉或下降。這說明該時鐘捕捉的並非單純時間流逝，而是更接近細胞及組織內在的「損傷負擔」。換言之，研究所建立的分子時鐘，或可用作判斷身體及細胞系統受損程度的重要工具。

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發現四：與慢性疾病密切相關 具臨床預測潛力

在慢性疾病模型中，研究發現大多數疾病均會加速整體分子年齡，肝細胞癌除外。其中，GPNMB、CDKN1A及LGALS3是最一致地推動死亡風險上升的基因。更重要的是，在人類Framingham心臟研究的血液樣本中，新建立的通用「死亡率時鐘」對死亡時間的預測能力，與第二代DNA甲基化衰老時鐘相若，並優於現有的轉錄組時序年齡時鐘。

此外，在UK Biobank超過5萬人的血漿蛋白質組數據中，GPNMB、CDKN1A及LGALS3的蛋白水平，與全因死亡率，以及心血管疾病、糖尿病、肝硬化、抑鬱症等多種疾病風險呈顯著正相關。這反映相關分子標誌與臨床健康結果之間，存在較緊密的聯繫。

發現五：「年輕血液」與胚胎發育呈現重煥年輕效應

研究也評估了部分已知的「回春」或再年輕化手段，在異種共生實驗中，研究人員將年輕小鼠與年老小鼠的血液循環系統相連，結果發現年老小鼠肝臟的「分子年齡」顯著下降，而且這種效果在解除連接後仍然持續。

從分子特徵來看，這種變化表現為炎症通路下調、代謝通路上調，與正常衰老模式恰好相反。另外，研究人員也首次在轉錄組層面觀察到，小鼠胚胎發育早期存在一個「分子年齡」重置階段。該階段約在胚胎第10天達到最「年輕」狀態，之後分子年齡才再次開始上升。這一發現為理解發育與衰老之間的銜接，提供了新的研究線索。

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研究意義：為精準干預衰老提供新框架

整體而言，這項研究建立了一套具解釋力及可推廣性的生物標誌物系統。它不僅能估算整體生物學年齡，更能細分至不同細胞子系統，量化其各自的老化程度。換言之，科學家日後或可像工程師檢查複雜機器的不同部件一樣，逐一評估生命系統中不同模組的衰老狀況，並針對特定通路設計更精準的干預策略。

研究團隊認為，這套跨物種、跨組織的轉錄組藍圖，為理解衰老與死亡的分子基礎提供了重要基石，也為開發與壽命、慢性疾病風險及衰老干預相關的新型生物標誌物，奠定了基礎。

研究指出，睡眠不足恐加速器官衰老，每晚6.4至7.8小時最佳。

睡眠時長決定器官老化速度

睡眠不足不但令人翌日精神不振、容易疲倦，更可能悄悄加速身體器官衰老。有最新研究指出，睡得太少或太多，均可能與多個器官系統加速老化有關，而每晚睡眠約6.4至7.8小時，或是器官休養的「黃金區間」。

睡眠不足恐加速器官衰老，每晚6.4至7.8小時最佳。資料圖片

50萬人研究揭器官生物年齡

美國哥倫比亞大學歐文醫學中心一項研究分析英國生物銀行約50萬名參與者數據，並透過醫學影像、特異性蛋白質及血液分子等資料，建立覆蓋17個器官系統的23種「衰老時鐘」，用以評估各器官的生物年齡是否較實際年齡更「顯老」或「顯年輕」，相關研究已發表於英國權威學術期刊《自然》。

睡眠不足恐加速器官衰老，每晚6.4至7.8小時最佳。資料圖片

每晚6.4至7.8小時器官最年輕

研究人員之後分析參與者每日睡眠時長與器官生物年齡之間的關係，結果發現兩者呈現明顯U形曲線。每日睡眠不足6小時，或超過8小時，均與大腦、心臟、肺部及免疫系統等加速衰老有顯著關聯；相反，器官生物年齡較年輕的睡眠時長，主要集中於每晚6.4至7.8小時。

睡眠極端與慢性疾病風險

研究也提示，過短或過長睡眠均可能反映健康狀況不佳。短睡眠和長睡眠均與慢性阻塞性肺病、哮喘、胃炎及胃食管反流等疾病有關；而長期睡眠不足人士，也較容易出現抑鬱、焦慮、肥胖、2型糖尿病、高血壓、缺血性心臟病及心律不正等問題。

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睡眠是身體修復關鍵

清華大學北京清華長庚醫院睡眠醫學中心主任醫生於逢春表示，睡眠並非單純「休息」，而是身體進行修復及調節的重要階段。從生理學、神經生物學及心理學角度來看，良好睡眠至少有助恢復體力、保存能量、鞏固記憶及調節情緒。

深度睡眠助組織修復與免疫

在體力恢復方面，人體清醒時會持續消耗能量，並產生活性氧自由基等代謝廢物。若長期累積，或會引起疲勞及組織損傷。進入睡眠後，身體會啟動修復機制，尤其在深度睡眠期間，身體會分泌較多生長激素，有助組織修復及蛋白質合成。若長期睡眠不足，免疫力也可能下降，增加患病風險。

睡眠節能 熬夜消耗體力

睡眠也有助身體保存能量。研究顯示，人在睡眠期間代謝率會較清醒時下降約10%至15%，心率、呼吸及核心體溫均會降低，進而減少不必要能量消耗。相反，若通宵不眠，身體需額外消耗能量，翌日容易出現乏力、精神萎靡等情況。

睡眠不足恐加速器官衰老，每晚6.4至7.8小時最佳。資料圖片

睡眠提升記憶與認知

此外，睡眠對記憶及認知功能也有重要作用。人在睡眠期間，大腦會整理白天接收的大量資訊，保留有用記憶，剔除無用內容。研究顯示，兒童午睡約30分鐘已可提升圖形記憶能力；成年人若缺乏睡眠，在單詞記憶測試中的準確率也會明顯下降，而補足睡眠後表現可有所回升。

睡眠助情緒平衡

情緒調節同樣離不開睡眠。快速眼動睡眠有助處理情緒記憶，減低負面情緒對心理狀態的影響。若長期睡眠不足，大腦情緒中樞會變得更敏感，而負責理性控制的前額葉皮層功能則會下降，令人更容易焦慮、煩躁，甚至增加抑鬱風險。

放鬆身心是改善睡眠首步

專家提醒，想改善睡眠質素，首先要學會放鬆。長期壓力大、思慮過多，會令大腦持續處於緊張狀態，難以自然入睡。建議睡前1小時遠離電子產品，可透過深呼吸、聆聽舒緩白噪音等方式，幫助身心進入放鬆狀態。白天也可透過運動、傾訴等方法釋放壓力，避免將焦慮帶到睡前。

放鬆身心是改善睡眠首步。資料圖片

固定作息穩定生理時鐘

其次，應盡量固定作息時間。經常熬夜或睡眠時間不規律，容易打亂生理時鐘，導致入睡困難及睡眠變淺。即使在週末，也不宜過度熬夜或賴床。睡前1至2小時可保持環境安靜，避免劇烈運動及暴飲暴食，並建立固定的睡前習慣，例如泡腳、輕柔按摩等。

創造理想睡眠環境

睡眠環境也會直接影響睡眠質素。光線過強、噪音、溫度不適或異味，都可能干擾入睡。專家建議，睡房應保持黑暗、安靜，室溫以20至24℃較為適宜，同時選擇合適枕頭及被褥，減少外界乾擾。

睡前避免刺激促進入睡

此外，睡前應減少刺激。臨睡前觀看刺激性影片、劇烈運動，或飲用咖啡、濃茶、進食辛辣食物，都可能令神經興奮，影響入睡。若有需要，可在睡前適量飲用溫牛奶，幫助放鬆神經，為身體進入睡眠狀態做好準備。

睡前避免刺激促進入睡。資料圖片

規律高質睡眠才是健康關鍵

專家強調，睡眠時間並非愈長愈好，關鍵在於規律、充足及高質素。對大多數成年人而言，維持穩定作息、避免長期熬夜，才是保護大腦、心肺、免疫系統及整體健康的重要基礎。